結(jié)節(jié)性癢疹新藥Nemluvio獲FDA批準(zhǔn) 創(chuàng)新預(yù)充式皮下注射裝置

       2024年8月13日，全球知名醫(yī)療科技公司Galderma官方宣告，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已正式接納并授權(quán)Nemluvio（學(xué)名nemolizumab）投入市場，專項(xiàng)應(yīng)用于治療罹患結(jié)節(jié)性癢疹（PN）的成人患者群體。先前的第3期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)彰顯了顯著療效——在接受Nemluvio治療短短四周后，患者們的瘙癢感受即迎來了大幅度減輕的積極轉(zhuǎn)變。這一公告中還提到，Nemluvio是首 款獲FDA批準(zhǔn)的靶向IL-31信號(hào)途徑的單克隆抗體療法。

       結(jié)節(jié)性癢疹作為一種復(fù)雜的神經(jīng)性免疫皮膚疾患，以其慢性和極具削弱性的特質(zhì)，給患者的日常生活帶來深遠(yuǎn)影響。它不僅涉及到難以忽視的二型炎癥反應(yīng)，更是在眾多炎癥性皮膚問題中，位列對(duì)生活質(zhì)量負(fù)面沖擊的頂 尖位置。受結(jié)節(jié)性癢疹困擾的人們往往面臨著持續(xù)劇烈的瘙癢折磨以及身體多處出現(xiàn)的皮膚增生結(jié)節(jié)（亦稱結(jié)節(jié)性病變），且這一現(xiàn)象嚴(yán)重?cái)_亂了他們的睡眠質(zhì)量。以往，為緩解這一痛苦，患者不得不長期依賴于高強(qiáng)度的外用類固醇類藥物，但這同樣伴隨著長期用藥安全性的隱患與顧慮。

       在科學(xué)研究的探索中，IL-31被識(shí)別為包括過敏性皮炎和結(jié)節(jié)性癢疹等多種皮膚病發(fā)病機(jī)制中的核心分子之一。它不僅能直接作用于引發(fā)瘙癢的感覺神經(jīng)，誘發(fā)并加劇炎癥反應(yīng)，同時(shí)還會(huì)對(duì)皮膚的防御屏障功能造成破壞。因此，IL-31作為免疫系統(tǒng)與神經(jīng)系統(tǒng)之間的關(guān)鍵媒介或“橋梁”，其在調(diào)控作用上的特殊性使其成為了對(duì)抗炎癥性皮膚病癥的一大創(chuàng)新靶點(diǎn)。而Nemluvio的誕生，正是針對(duì)這一重要機(jī)制的精準(zhǔn)施策，標(biāo)志著皮膚科治療領(lǐng)域的一大進(jìn)展。

       關(guān)于結(jié)節(jié)性癢疹

       結(jié)節(jié)性癢疹，又稱prurigo nodularis（PN），是一種頑固的慢性皮膚病癥，其典型特征為多發(fā)性、質(zhì)地堅(jiān)硬、顏色從膚色到淡紅色的結(jié)節(jié)狀皮損，尤好發(fā)于四肢伸展部位。此病癥常見于各個(gè)年齡層，且常伴隨強(qiáng)烈瘙癢感，往往與特應(yīng)性皮炎等皮膚過敏反應(yīng)緊密相連。確診依據(jù)主要依賴于臨床表現(xiàn)，并需排除其他類似癥狀的疾病。PN不僅關(guān)乎皮膚健康，還常伴隨顯著的身心困擾，如治療抵抗、睡眠障礙、社交隔閡以及情緒問題如焦慮和抑郁，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。

       關(guān)于PN的成因，目前仍缺乏明確答案。主流觀點(diǎn)認(rèn)為，其源于神經(jīng)系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)功能的不平衡，形成了慢性瘙癢與反復(fù)搔抓的惡性循環(huán)，進(jìn)而誘發(fā)皮膚上的繼發(fā)性反應(yīng)。約半數(shù)患者此前即患有其他皮膚病，特別是特應(yīng)性皮炎，偶爾也見于淤積性皮炎、單純性苔蘚等疾病。同時(shí)，約三分之一的病例與代謝異常有關(guān)，涵蓋營養(yǎng)不良、肝功能障礙、尿毒癥、甲狀腺失衡、高鈣血癥、神經(jīng)系統(tǒng)病變及淋巴瘤等。此外，還有部分患者可能因精神因素而罹患PN，如抑郁癥、焦慮癥等。值得注意的是，約5%的HIV感染者也會(huì)出現(xiàn)PN癥狀。

       流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，在美國約有181,000人正受到結(jié)節(jié)性癢疹的困擾；而在中國，該疾病的患者數(shù)量相對(duì)穩(wěn)定，從2017年至2021年間約有190萬人受其影響，并預(yù)測至2030年將達(dá)到約210萬例。

       對(duì)于緩解PN患者的劇烈瘙癢，常見治療方案包括使用局部藥物如抗組胺藥膏、類固醇軟膏及局部麻 醉劑，以及口服抗組胺藥、類固醇藥物和阿 片受體激動(dòng)劑。然而，鑒于局部類固醇和麻 醉劑等治療手段可能帶來的副作用，建議在使用時(shí)應(yīng)嚴(yán)格控制時(shí)間與劑量。

       關(guān)于Nemolizumab

       Nemolizumab，作為一款創(chuàng)新的預(yù)充式皮下注射裝置，其核心功能在于特異性地阻斷IL-31細(xì)胞因子信號(hào)路徑，從而在結(jié)節(jié)性癢疹的病理過程中發(fā)揮作用，包括炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)、表皮分化異常的改善以及纖維化（皮膚結(jié)締組織的硬化）的緩解。該藥物的研發(fā)最初由中外制藥引領(lǐng)，隨后于2016年，Galderma公司取得了在全球范圍內(nèi)（除日本與中國臺(tái)灣外）獨(dú)家開發(fā)并銷售該藥物的權(quán)益。至2022年3月，nemolizumab在日本市場上獲得批準(zhǔn)，以Mitchga為商品名，專門用于治療結(jié)節(jié)性癢疹，同時(shí)擴(kuò)展至治療兒童及成年患者因特應(yīng)性皮炎引發(fā)的瘙癢癥狀。值得一提的是，該藥物早在2019年12月便榮獲美國FDA的突破性療法認(rèn)定，并在接下來的2024年2月進(jìn)一步獲得了優(yōu)先審評(píng)的地位，這一系列的進(jìn)展均基于其III期臨床試驗(yàn)OLYMPIA的顯著成效。

       OLYMPIA研究包括OLYMPIA 1（為期16周）和OLYMPIA 2（為期24周）兩項(xiàng)子研究，它們共同評(píng)估了nemolizumab每四周皮下注射一次對(duì)于超過500名結(jié)節(jié)性癢疹患者的療效與安全性。這兩項(xiàng)研究均不僅實(shí)現(xiàn)了預(yù)先設(shè)定的主要療效終點(diǎn)，還顯著達(dá)成了所有的關(guān)鍵次要終點(diǎn)，其規(guī)模之大在結(jié)節(jié)性癢疹（PN）研究領(lǐng)域內(nèi)前所未有，且是唯一包含了長期隨訪擴(kuò)展計(jì)劃的臨床試驗(yàn)。

       特別是在療效評(píng)估上，OLYMPIA 1和OLYMPIA 2均展現(xiàn)出令人鼓舞的結(jié)果：接受Nemluvio（nemolizumab的另一種稱謂）治療的患者中，分別有56%和49%在第16周時(shí)，其瘙癢嚴(yán)重程度根據(jù)峰值瘙癢數(shù)值評(píng)定量表衡量，下降了至少4分，相比之下，兩個(gè)安慰劑組的改善比例僅為16%，統(tǒng)計(jì)學(xué)差異極為顯著（p<0.001）。此外，在早期療效觀察中，即從治療第4周開始，就有高達(dá)41%的患者報(bào)告了至少4分的瘙癢減輕，而在相應(yīng)的安慰劑組中，這一比例僅為6%和7%，同樣展現(xiàn)出顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（p<0.001）。

       在OLYMPIA 1及OLYMPIA 2臨床研究中，接受Nemluvio治療的群體，于第16周時(shí)，分別有26%及38%的患者實(shí)現(xiàn)了皮膚結(jié)節(jié)的完全清除（基于IGA評(píng)分為0）或近乎完全清除（IGA評(píng)分為1），相較之下，安慰劑組的數(shù)據(jù)分別為7%和11%，差異顯著（p<0.001），從而達(dá)到了預(yù)設(shè)的主要療效里程碑。同時(shí)，針對(duì)睡眠障礙的改善，Nemluvio治療組中50%至52%的患者在第16周時(shí)，其睡眠障礙數(shù)值評(píng)定量表上的得分至少下降了4個(gè)單位，相比之下，安慰劑組僅12%至21%的患者達(dá)到此改善程度（p<0.001），成功達(dá)成了另一項(xiàng)關(guān)鍵的次要療效指標(biāo)。

       值得注意的是，兩項(xiàng)試驗(yàn)均迅速顯現(xiàn)出對(duì)結(jié)節(jié)性癢疹引起的瘙癢和睡眠障礙的顯著改善，這種改善在治療的最初四周內(nèi)便已顯現(xiàn)，并滿足了所有其他關(guān)鍵次要療效終點(diǎn)。Nemluvio展現(xiàn)出良好的耐受性，其在OLYMPIA 1與OLYMPIA 2中的安全性表現(xiàn)與之前的2期臨床試驗(yàn)結(jié)果相吻合。

       作為一類創(chuàng)新性的單克隆抗體，Nemluvio通過特異性地結(jié)合IL-31受體α，有效阻斷了IL-31的信號(hào)傳遞路徑。這款藥物由中外制藥株式會(huì)社率先研發(fā)，在日本以Mitchga為商品名上市，專用于治療結(jié)節(jié)性癢疹及相關(guān)瘙癢癥狀，覆蓋兒童、青少年及成人患者群體。Nemluvio已贏得美國FDA的突破性療法認(rèn)定（BTD）并于今年早些時(shí)候獲得了治療結(jié)節(jié)性癢疹的優(yōu)先審評(píng)地位。

       此外，Nemluvio針對(duì)中度至重度特應(yīng)性皮炎的生物制品許可申請(qǐng)亦在美國FDA的審評(píng)流程中，預(yù)計(jì)今年稍后時(shí)間將揭曉結(jié)果。與此同時(shí)，Galderma正積極推動(dòng)Nemluvio在全球范圍內(nèi)的上市進(jìn)程，包括向歐洲藥品管理局（EMA）、加拿大衛(wèi)生部，以及澳大利亞、新加坡、瑞士和英國等國的監(jiān)管機(jī)構(gòu)提交上市許可申請(qǐng)。展望2024年，更多國家和地區(qū)的監(jiān)管機(jī)構(gòu)將成為Nemluvio申請(qǐng)的下一個(gè)目標(biāo)。

       關(guān)于IL-31

       IL-31，隸屬于IL-6細(xì)胞因子家族的關(guān)鍵成員，其核心產(chǎn)生源頭聚焦于CD4+ T淋巴細(xì)胞?？茖W(xué)研究表明，除T細(xì)胞外，單核/巨噬細(xì)胞系列、樹突狀細(xì)胞、肥大細(xì)胞及嗜酸、嗜堿性粒細(xì)胞，乃至成纖維細(xì)胞和角質(zhì)細(xì)胞等多類免疫與結(jié)構(gòu)細(xì)胞均能分泌此因子。IL-31行使其生物功能的主要路徑是通過與特定受體——即由IL-31受體A(IL-31RA)與瘤抑素M受體β(OSMRβ)組成的異二聚體復(fù)合物結(jié)合而實(shí)現(xiàn)的。這種受體復(fù)合體在多個(gè)系統(tǒng)如皮膚、神經(jīng)、呼吸及消化系統(tǒng)中廣泛且高量表達(dá)，且緊密關(guān)聯(lián)于多種病理狀態(tài)如AD（特應(yīng)性皮炎）、PN（神經(jīng)性皮炎）、哮喘及原發(fā)性膽管炎的發(fā)生與演進(jìn)過程。

       在功能上，IL-31展現(xiàn)了多重調(diào)節(jié)作用，涵蓋促進(jìn)細(xì)胞增殖分化及誘導(dǎo)多種細(xì)胞因子的表達(dá)，從而影響免疫及神經(jīng)細(xì)胞的行為。特別值得注意的是，其在引發(fā)瘙癢方面的角色，這一過程通常不通過組胺介導(dǎo)，而是直接與目標(biāo)瘙癢感覺神經(jīng)上的IL-31RA亞單位結(jié)合，觸發(fā)OSMRβ的異構(gòu)活化，并通過一系列復(fù)雜的信號(hào)傳導(dǎo)通路（如JAK/STAT、PI3K/AKT、MAPK-JNK/p38）來上調(diào)TRPV1與TRPA1的表達(dá)水平，從而增強(qiáng)神經(jīng)元對(duì)刺激的反應(yīng)性。盡管這種機(jī)制的響應(yīng)時(shí)間較為延遲，需要數(shù)小時(shí)才能顯著顯現(xiàn)，但I(xiàn)L-31確以此為主要模式推動(dòng)了慢性或后期瘙癢的發(fā)展。

       此外，作為一類關(guān)鍵的炎癥介質(zhì)，IL-31還參與調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞間的交互作用。研究揭示，它能夠激勵(lì)人角質(zhì)細(xì)胞分泌諸如CCL17、CCL22的趨化因子，進(jìn)而引發(fā)IL-6、IL-8、IL-32及血管內(nèi)皮 生長因子等一系列細(xì)胞因子與基質(zhì)金屬蛋白酶的釋放。這些反應(yīng)共同指向了IL-31在召集炎癥細(xì)胞、加速血管生成以及促進(jìn)炎癥反應(yīng)方面的潛在貢獻(xiàn)，彰顯了其在炎癥反應(yīng)調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)中的重要地位。

       參考資料

       [1]公司官網(wǎng)

       [2]孫小潔,林彤.IL-31及其受體在皮膚病發(fā)生及治療中的研究進(jìn)展[J].中國皮膚性病學(xué)雜志,2024,38(06):696-699+704.DOI:10.13735/j.cjdv.1001-7089.202212022.

       [3] approval for Nemluvio^® (nemolizumab) for adult patients living with prurigo nodularis. Retrieved August 13, 2024 from https://www.galderma.com/news/galderma-receives-us-fda-approval-nemluvior-nemolizumab-adult-patients-living-prurigo

       [4] A Phase 3, Placebo-controlled, Double-blind Study Assessing Rocatinlimab in Prurigo Nodularis. Retrieved August 13, 2024 from https://clinicaltrials.gov/study/NCT06527404?term=rocatinlimab&intr=prurigo%20nodularis&rank=1

       [5] Collaborating to Address Moderate to Severe Atopic Dermatitis. Retrieved August 13, 2024 fromhttps://www.amgen.com/stories/2023/01/collaborating-to-address-moderate-to-severe-atopic-dermatitis

       [6] A Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Ruxolitinib Cream in Participants With Prurigo Nodularis (PN) (TRuE-PN2). Retrieved August 13, 2024 from https://clinicaltrials.gov/study/NCT05764161?term=ruxolitinib%20&intr=prurigo%20nodularis&rank=2

       [7] A Study to Evaluate the Safety and Efficacy of Ruxolitinib Cream in Participants With Prurigo Nodularis (PN) (TRuE-PN1). Retrieved August 13, 2024 from https://clinicaltrials.gov/study/NCT05755438?term=ruxolitinib%20&intr=prurigo%20nodularis&rank=3

       [8] Incyte Presents New Late-Breaking Data from Phase 2 Study Evaluating Povorcitinib in Patients with Prurigo Nodularis. Retrieved August 13, 2024 from https://investor.incyte.com/news-releases/news-release-details/incyte-presents-new-late-breaking-data-phase-2-study-evaluating

       [9] A Study to Evaluate the Efficacy and Safety Study of Povorcitinib in Participants With Prurigo Nodularis (STOP-PN1). Retrieved August 13, 2024 from https://clinicaltrials.gov/study/NCT06516952?term=INCB-054707&intr=prurigo%20nodularis&rank=2