7月16日，元羿生物公司公開宣布，其獨(dú)家授權(quán)引入并致力于商業(yè)化的新藥澤元安（即加那索龍口服混懸劑）已經(jīng)取得了國家藥品監(jiān)督管理局的正式批準(zhǔn)，其適用范圍涵蓋了2歲及以上確診患有細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶5（簡(jiǎn)稱CDKL5）缺乏癥，并表現(xiàn)出癲癇發(fā)作癥狀的患者。這一成就標(biāo)志著澤元安成為了全球第一個(gè)，同時(shí)也是國內(nèi)首個(gè)被批準(zhǔn)用于治療CDKL5缺乏癥（有時(shí)也被稱為“希舞綜合征”）引發(fā)癲癇發(fā)作的藥物，為患者帶來了全新的治療選擇。
圖：澤元安® 加那索龍（Ganaxolone）口服混懸劑（圖片來源：元羿生物官方公眾號(hào)）
希舞CDKL5——沉默的折翼天使
2003年中，Dr. Kalscheuer首次在患有嬰兒痙攣癥和智力障礙的患兒中識(shí)別出染色體易位現(xiàn)象，這導(dǎo)致了CDKL5蛋白的異常表達(dá)，并且他首次報(bào)道了兩例CDKL5基因突變患者的具體癥狀。自此之后，多種CDKL5突變型病例不斷被揭示，這些病例所表現(xiàn)出的臨床特征與嬰兒痙攣癥、Rett綜合癥、天使綜合癥以及自閉癥等存在重疊。目前，這類由CDKL5基因突變引發(fā)的神經(jīng)發(fā)育性病癥已被統(tǒng)稱為“希舞CDKL5綜合癥”。
在中國，“希舞綜合癥”，也即CDKL5缺乏癥，已被納入《第二批罕見病目錄》。與之相關(guān)的癲癇發(fā)作，實(shí)為一種極其罕見的遺傳性癲癇。這種疾病嚴(yán)重影響著患者的生命質(zhì)量，通常表現(xiàn)為嬰兒期難以控制的癲癇發(fā)作，同時(shí)常伴隨有運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩、智力障礙、睡眠障礙、腦性視覺損傷以及胃腸道功能異常等多方面的問題。這些癥狀可能會(huì)伴隨患者一生，為患者和家庭帶來巨大的負(fù)擔(dān)。
CDKL5缺乏癥是由于X染色體上的CDKL5基因功能缺失性突變導(dǎo)致的遺傳性神經(jīng)發(fā)育性疾病。它通常以早期發(fā)病為特點(diǎn)，患兒可能在出生后1至10周內(nèi)即顯現(xiàn)癥狀，癲癇的頻繁發(fā)作對(duì)嬰幼兒的大腦發(fā)育與健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅。
在治療方案上，目前“希舞綜合癥”的癲癇發(fā)作主要通過傳統(tǒng)抗癲癇藥物、生酮飲食以及迷走神經(jīng)刺激等方法進(jìn)行治療，但這些治療手段受限于療效和安全性問題，往往難以長(zhǎng)期維持滿意的治療效果。值得關(guān)注的是，GABAA作為一種中樞神經(jīng)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，與多種情緒癥狀密切相關(guān)，給予該疾病的治療提供了新的思考方向。
澤元安®（加那索龍口服混懸劑）的創(chuàng)新應(yīng)用與顯著療效
澤元安®（又稱加那索龍口服混懸劑）是一個(gè)作用于GABAA受體的正向別構(gòu)調(diào)節(jié)劑，代表著藥物研發(fā)領(lǐng)域的新突破。該藥物由美國Marinus公司精心研發(fā)，并在2022年由元羿生物引進(jìn)中國，成為了首個(gè)針對(duì)CDKL5缺乏癥患者群體獲得美國FDA批準(zhǔn)的療法。其獨(dú)特的療效不僅獲得FDA罕見病資格和兒童罕見疾病資格的認(rèn)可，還成功地在全球范圍內(nèi)，如美國、歐盟等地區(qū)取得批準(zhǔn)，為CDKL5缺乏癥患者帶來了新的治療希望，標(biāo)志著CDKL5缺乏癥癲癇治療進(jìn)入全新篇章。
澤元安在中國的上市，得益于其在全球III期關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)中的卓越表現(xiàn)。試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，與安慰劑相比，加那索龍口服混懸劑在減少患者癲癇發(fā)作頻次方面具有顯著優(yōu)勢(shì)。更值得一提的是，一項(xiàng)為期2年的長(zhǎng)期開放性研究揭示了其持久的治療效果，其中30%到50%的患者癲癇發(fā)作頻次下降了至少50%，近10%的患者甚至實(shí)現(xiàn)了3個(gè)月內(nèi)無發(fā)作的顯著成果。
在嚴(yán)格的雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，澤元安展現(xiàn)出了其卓越的療效和安全性。特別是全球III期關(guān)鍵試驗(yàn)的主要有效性分析結(jié)果顯示，在為期17周的研究中，與安慰劑組相比，加那索龍組在28天內(nèi)的主要運(yùn)動(dòng)性癲癇發(fā)作頻率相較基線有顯著下降，百分比達(dá)到30.7%，遠(yuǎn)超安慰劑組的6.9%，在統(tǒng)計(jì)學(xué)上呈現(xiàn)出顯著差異（p=0.0036）。這些數(shù)據(jù)充分證明了澤元安®在CDKL5缺乏癥治療中的出色表現(xiàn)，為這一領(lǐng)域的患者帶來了新的曙光。
關(guān)于ZTALMY的潛在副作用及療效
在針對(duì)ZTALMY的臨床數(shù)據(jù)分析中，我們觀察到部分常見的副作用反應(yīng)，雖然其發(fā)生率并未超過預(yù)期的閾值（大于或等于5%的參與者），但與安慰劑組相比，這些副作用的頻率是后者的兩倍。具體來說，這些副作用包括：
* 嗜睡：部分受試者在使用ZTALMY后出現(xiàn)了困倦感增加的現(xiàn)象。
* 發(fā)燒：有少數(shù)受試者在使用藥物后出現(xiàn)了體溫上升的情況。
* 唾液分泌異常：部分受試者報(bào)告了唾液分泌過多或流口水的現(xiàn)象。
* 季節(jié)性過敏：一些受試者在特定季節(jié)使用時(shí)，可能會(huì)出現(xiàn)過敏癥狀。
在受試者的停藥情況方面，服用ZTALMY的受試者中，因副作用而停止治療的比例為4%，而服用安慰劑的受試者中，這一比例為8%。值得注意的是，因ZTALMY導(dǎo)致的停藥原因主要為嗜睡和癲癇發(fā)作（共計(jì)兩名參與者）。
價(jià)格方面，雖然國內(nèi)版的ZTALMY價(jià)格尚未正式公布，但我們了解到，美國版的價(jià)格為每瓶2800美金。
此外，除了本次批準(zhǔn)的針對(duì)CDKL5缺乏癥患者的癲癇發(fā)作適應(yīng)癥外，根據(jù)中國藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)，加那索龍口服混懸劑還在中國進(jìn)行了兩項(xiàng)針對(duì)結(jié)節(jié)性硬化癥（TSC）相關(guān)癲癇的治療研究，這進(jìn)一步證明了其在抗癲癇領(lǐng)域的廣泛潛力。
參考資料：
[1]首個(gè)用于 CDKL5缺乏癥相關(guān)癲癇發(fā)作治療的新藥澤元安® (加那索龍口服混懸劑)在中國獲批.Retrieved July 15，2024, From https://mp.weixin.qq.com/s/-tmfHs7VmtSvY6NfZc6kkw
[2]Marinus Pharmaceuticals Announces Collaboration with Tenacia Biotechnology for Ganaxolone Development and Commercialization in China . Retrieved Nov 17, 2022, from https://www.businesswire.com/news/home/20221116005154/en/Marinus-Pharmaceuticals-Announces-Collaboration-with-Tenacia-Biotechnology-for-Ganaxolone-Development-and-Commercialization-in-China
[3]Marinus Pharmaceuticals Announces FDA Approval of ZTALMY® (Ztalmy) for CDKL5 Deficiency Disorder. Retrieved March 18, 2022, from https://www.businesswire.com/news/home/20220318005282/en
[4] 中國藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái). Retrieved March 18, 2022, from http://www.chinadrugtrials.org.cn/clinicaltrials.searchlist.dhtml
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