ADC閃耀2024 ASCO，“雪藏”的LIV-1靶點還有未來嗎？

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作者：憶來源：CPHI制藥在線

2024-06-25

LIV-1，又稱SLC39A6或ZIP6，屬于鋅轉(zhuǎn)運蛋白SLC39A家族。LIV-1被認為是腫瘤藥研發(fā)的潛力靶點，目前全球藥企針對該靶點已開發(fā)出幾款藥物，其中一種已進入2期臨床。此外，BRY812是國內(nèi)首款獲批臨床的LIV-1靶向ADC，其采用博銳生物CysLink不可逆化學偶聯(lián)技術平臺和高度穩(wěn)定的連接子，將LIV-1靶向抗體與小分子毒素偶聯(lián)。BRY812可識別腫瘤細胞表面過表達的LIV-1，并與其結(jié)合，ADC-靶點復合物通過內(nèi)吞作用進入腫瘤細胞溶酶體內(nèi)，釋放小分子毒素殺傷腫瘤細胞。

LIV-1，又稱SLC39A6或ZIP6，屬于鋅轉(zhuǎn)運蛋白SLC39A家族。SLC39A家族被證明可促進細胞外或細胞器內(nèi)的鋅離子轉(zhuǎn)運到細胞質(zhì)，具有鋅離子吸收（influx）攝取功能。該家族包含14個成員，可分為4個亞家族，即ZIP-I（ZIP9）、ZIP-II（ZIP1-3）、gufA（ZIP11）和 LIV-1（ZIP4-8，ZIP10，ZIP12-14）。而鋅離子在信號轉(zhuǎn)導、基因表達、減數(shù)分裂、免疫功能、凋亡控制和細胞周期進程等生命活動中發(fā)揮重要作用。

關于LIV-1

LIV-1蛋白包括6-8個跨膜域，氨基和羧基末端均位于細胞外或囊泡內(nèi)，其中第3和4跨膜域間存在富含組氨酸的結(jié)構(gòu)域，該區(qū)域具有結(jié)合鋅離子的功能，并具有金屬蛋白酶活性。LIV-1主要功能是將鋅離子從細胞外轉(zhuǎn)移至細胞內(nèi)，并且是酶、轉(zhuǎn)錄因子和信號分子發(fā)揮作用機制中的關鍵蛋白。

LIV-1在組織的表達具有異質(zhì)性，主要表達在激素控制組織中，且表達對雌激素水平敏感。LIV-1最早作為雌激素調(diào)節(jié)基因被發(fā)現(xiàn)存在于淋巴結(jié)累及的乳腺癌中，近年來研究發(fā)現(xiàn)其在乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、宮頸癌和肝癌等多種腫瘤細胞中高表達，但在正常組織有限表達。LIV-1在不同腫瘤中的表達率不同，文獻顯示其在乳腺癌中表達率達93%，黑色素瘤中表達率為82%，前列腺癌中表達率為72%，卵巢癌中為48%，子宮癌中為30%，肺癌中為10%。

作為腫瘤相關的潛力分子，LIV-1在腫瘤發(fā)生過程的分子機制復雜，有待進一步闡明。信號轉(zhuǎn)導及轉(zhuǎn)錄激活因子３（STAT3）和鋅指蛋白（Snail）是上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）通路的主要標志物。LIV-1是STAT3的下游靶基因，促進鋅指蛋白Snail的入核。而Snail基因可降低與細胞黏附有關的基因表達，在上皮細胞轉(zhuǎn)化為間質(zhì)細胞的過程中起重要作用。因此，LIV-1可通過影響Snail表達，調(diào)節(jié)細胞分化過程。

但在不同腫瘤中，LIV-1的作用機制有所不同。研究發(fā)現(xiàn)，在乳腺癌中，LIV-1運輸鋅離子進入細胞，會抑制GSK3β的活性，失活的GSK3β不能磷酸化Snail，使Snail留在核內(nèi)抑制細胞交聯(lián)基因E-cadherin的轉(zhuǎn)錄，促進細胞遷移。在食管鱗癌中，LIV-1是STAT3的下游靶基因，LIV-1通過調(diào)控Snail2基因，參與食管鱗癌的EMT過程。

此外，研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤微環(huán)境中LIV-1的表達會被例如EGF、IGF-1等生長因子所激活。在前列腺腫瘤細胞系中，LIV-1過表達會引起EGFR磷酸化和ERK磷酸化，其下游信號可誘導細胞的遷移和入侵行為。在食管癌中，過表達LIV-1的細胞，可激活AKT和ERK通路，調(diào)節(jié)MMP1、MMP3、MYC和SLUG表達。

LIV-1靶點進展

LIV-1被認為是腫瘤藥研發(fā)的潛力靶點，目前全球藥企針對該靶點已開發(fā)出幾款藥物，如Ladiratuzumab vedotin（SGN-LIV1A，Seagen）、BRY812（博銳生物）、HLX41（復宏漢霖），其中Ladiratuzumab vedotin（SGN-LIV1A）進展最快，目前已進入2期臨床。

Ladiratuzumab vedotin（SGN-LIV1A）是Seagen開發(fā)的一款ADC，由LIV1靶向人源化IgG1單抗SLC39A6和Seagen經(jīng)典的mc-VC-MMAE偶聯(lián)而出，DAR值為4。Ladiratuzumab vedotin被開發(fā)用于治療三陰性乳腺癌（TNBC）等實體瘤，2021年ESMO年會公布的臨床1/2期研究數(shù)據(jù)顯示：ladiratuzumab vedotin每周一次給藥治療安全性可控，且有初步抗腫瘤活性，二線治療29例轉(zhuǎn)移性TNBC的ORR為28%；另一項1b/2期臨床研究數(shù)據(jù)顯示：ladiratuzumab vedotin聯(lián)合帕博利珠單抗治療TNBC的ORR為35%，且對初診時即為IV期或此前接受過輔助/新輔助治療的患者均能誘導緩解。

2020年9月，Seagen與默沙東達成2項新的腫瘤學戰(zhàn)略合作，其中包括ladiratuzumab vedotin方面簽訂的總價值42億美元的合作。然而，由于TNBC領域競爭激烈，新療法的出現(xiàn)導致藥物開發(fā)需要達到更高的療效閾值，2023年默沙東在發(fā)布2023H1財報時宣布降低開發(fā)ladiratuzumab vedotin的優(yōu)先級。

BRY812是國內(nèi)首款獲批臨床的LIV-1靶向ADC，其采用博銳生物CysLink不可逆化學偶聯(lián)技術平臺和高度穩(wěn)定的連接子，將LIV-1靶向抗體與小分子毒素偶聯(lián)。BRY812可識別腫瘤細胞表面過表達的LIV-1，并與其結(jié)合，ADC-靶點復合物通過內(nèi)吞作用進入腫瘤細胞溶酶體內(nèi)，釋放小分子毒素殺傷腫瘤細胞。2023年7月，BRY812在國內(nèi)獲批臨床，擬用于治療晚期惡性腫瘤。

臨床前研究顯示：BRY812具有明顯的腫瘤生長抑制效果，具備潛在同類最佳的抗腫瘤活性，相比于其他同類藥物具有更穩(wěn)定的循環(huán)穩(wěn)定性，能在腫瘤中有效釋放載荷的同時增強ADC循環(huán)穩(wěn)定性，顯著減少毒素的脫落和交換，具有良好的安全性及更優(yōu)的治療窗。此外，BRY812能夠誘導免疫原性細胞死亡（ICD），增強 PD(L)-1 等免疫療法的抗腫瘤作用。

總結(jié)

ADC是目前研發(fā)非?；馃岬囊粭l賽道，在今年ASCO大會上更是大放異彩。但相較于HER2、TROP2、Nectin-4等熱門靶點，LIV-1進展相對較慢，且在研藥物較少，進展較快的ladiratuzumab vedotin治療TNBC的臨床試驗數(shù)據(jù)并不很亮眼。我國藥企在LIV-1領域也有布局，但鑒于該靶點進展狀況，研發(fā)失敗的風險還是挺高的。不過，總有人要做第一個吃螃蟹的人，期待LIV-1靶點可以早日迎來重大突破。