2024ASCO會議圓滿結(jié)束，此次會議上，抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）再次來到聚光燈下。誰取得了暫時的勝利，誰的臨床數(shù)據(jù)不達預期？
Enhertu：仍處于聚光燈中心
Enhertu（德曲妥珠單抗，T-DXd，DS-8201）是一款靶向HER2的ADC，由阿斯利康和第一三共聯(lián)合開發(fā)和商業(yè)化。Enhertu依托第一三共特有的ADC技術(shù)，通過一種4肽鏈接子將抗曲妥珠單抗與一種新型拓撲異構(gòu)酶1抑制劑Exatecan(依沙替康)衍生物鏈接在一起，藥物抗體比（ DAR）高達8。
2019年12月，Enhertu首次獲FDA批準；在2022年ASCO會議上，Enhertu的一項研究結(jié)果（DESTINY-Breast04）顛覆了乳腺癌患者的治療方式，該研究表明Enhertu使HER2低表達的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者PFS幾乎翻了一倍，有望直接開啟"HER2低表達"乳腺癌的精準治療時代。Enhertu當年獲批用于化療后HER2低下的乳腺癌患者，重新定義了乳腺癌患者的分類。
2023年ASCO會議上，阿斯利康和第一三共公布了兩項臨床結(jié)果，研究結(jié)果顯示Enhertu對膽道癌、膀胱癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、胰腺癌、結(jié)腸癌和罕見癌癥都有一定的療效，再次沖擊了HER2 ADC市場。
截至目前，Enhertu已在全球至少獲批5項腫瘤適應證：HER2陽性乳腺癌、胃癌、胃食管交界處癌、HER2低表達乳腺癌和非小細胞肺癌，是第一個在HER2表達的實體瘤中表現(xiàn)出廣泛活性的治療方法。
Enhertu的高光一直持續(xù)到今年ASCO會議上，此次公布的針對激素受體陽性（HR+）、HER2低表達（IHC 1+或2+/ISH-）轉(zhuǎn)移性乳腺癌DESTINY-Breast06研究結(jié)果顯示，Enhertu組患者的中位PFS達到13.2個月，比最常見標準化療方案的8.1個月長得多。如果獲得批準，這些新數(shù)據(jù)可能會改變醫(yī)生治療HR+、轉(zhuǎn)移性乳腺癌的方式，Enhertu可能成為HER2低表達和 HER2超低表達腫瘤患者治療的新標準，有望繼續(xù)改寫乳腺癌診斷和治療的規(guī)則。
RC88：中國數(shù)據(jù)驚艷亮相
RC88是榮昌生物自主研發(fā)的一款靶向間皮素（MSLN）的ADC，采用了自主研發(fā)的創(chuàng)新橋接技術(shù)進行抗體、藥物連接，能實現(xiàn)較好的腫瘤殺滅效果。
此次會議上，榮昌生物首次公布了RC88在MSLN表達的晚期實體瘤患者中的研究結(jié)果。在這項單臂、開放、多中心I/II期臨床研究，研究數(shù)據(jù)顯示出對卵巢癌、非鱗狀非小細胞肺癌和宮頸癌患者的優(yōu)異療效和安全性：截至2024年3月22日，在2.0 mg/kg劑量組（推薦劑量）中，31例接受過2至4線既往治療的卵巢癌患者的客觀緩解率（ORR）為45.2%。在16例可評估療效的EGFR/ALK野生型患者中，MSLN高表達患者的ORR高達41.7%，中位PFS和中位緩解持續(xù)時間（mDoR）分別6.87個月和9.13個月。在接受過至少2線治療的12名宮頸癌患者中，ORR達到41.7%。
RC88是全球研發(fā)進度最快的MSLN ADC項目之一，該研究令人鼓舞的結(jié)果，顯示了RC88在顯著改善MSLN表達的晚期實體瘤患者預后方面的潛力。
Trop2 ADC：悲喜并不相通
滋養(yǎng)層細胞表面抗原2（Trop2）是一種在多種不同腫瘤中廣泛表達的糖蛋白，目前是僅次于HER2的熱門ADC靶點。
目前進度領(lǐng)先Trop2ADC有吉利德的戈沙妥珠單抗、第一三共/阿斯利康的德達博妥單抗、科倫博泰/默沙東的蘆康沙妥珠單抗。
此次會議上，科倫博泰公布了蘆康沙妥珠單抗在中國開展的用于治療局部復發(fā)性或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌（TNBC）的III期SKB264-III-03研究，相比化療，不論TROP2表達水平如何，蘆康沙妥珠單抗組mPFS顯著延長（5.7個月 vs 2.3個月），疾病進展或死亡風險降低69%（HR＝0.31）。
而在大會開始的前兩天，吉利德和阿斯利康/第一三共分別宣布了旗下Trop2 ADC藥物臨床失敗的消息。5月30日，吉利德宣布:戈沙妥珠單抗在尿路上皮癌的關(guān)鍵III期臨床失敗。2021年，F(xiàn)DA曾附條件加速批準了戈沙妥珠單抗用于經(jīng)治的尿路上皮癌（伴黑框警告）。這次研究失利，意味著戈沙妥珠單抗在尿路上皮癌領(lǐng)域的前景終止。
5月27日，阿斯利康和第一三共也披露了DS-1062在全人群的晚期非鱗狀NSCLC中的III期數(shù)據(jù)不及預期。不過在預先指定的非鱗狀NSCLC患者亞組中，與目前的標準化療多西他賽相比，有顯著的總生存期（OS）改善。
另外，國內(nèi)百奧泰已經(jīng)放棄了第一代Trop2 ADC的研發(fā)；詩健生物、復旦張江的Trop2 ADC進展緩慢，從2021年進入臨床至今，仍停留在臨床I期階段。
ADC已經(jīng)成為一個競爭越發(fā)激烈的賽道，在這條賽道上，有Enhertu不斷帶來的驚喜，更多的則是如開盲盒一樣，成功還是失敗毫無定數(shù)。不過創(chuàng)新藥研發(fā)永無止境，誰又能確定下一個爆款不在自己手上呢？
主要參考資料：
1、ASCO2024會議口頭報告、摘要
2、AstraZeneca's Enhertu looks to make history again with HER2-ultralow (fiercepharma.com)
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