乙肝病毒感染是世界上最常見的嚴重肝臟感染。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)表的《2024年全球肝炎報告》顯示，全球因病毒性肝炎而死亡的人數(shù)正在增加，每年有130萬人因此死亡，已然成為全球第二大傳染性死因。
而目前已有的乙肝治療方法雖然能夠壓制HBV的復制，但是很少能夠達到長久"功能性治愈"（functional cure）的效果。更嚴峻的是，乙肝藥物研發(fā)之路充滿荊棘，部分藥企因此終止甚至直接退出乙肝賽道，其中不乏MNC。
羅氏"清倉"、GSK終止臨床……乙肝藥物研發(fā)連續(xù)受挫
近日，在羅氏的2024年三季度業(yè)績文件中，顯示其停止了4項乙肝領(lǐng)域管線，這4條管線幾乎是羅氏已披露的所有乙肝領(lǐng)域管線。目前，羅氏已將所有進入臨床試驗I期和II期的在研乙肝新藥全部剔除。
這些在研乙肝新藥包括RG6449、RG7854、RG6346及RG6084。RG6449是一款抗HBsAg（乙肝表面抗原）、IgG1單克隆抗體，通過引入突變延長了產(chǎn)品的半衰期，目前已進入I期臨床。
RG7854是一款TLR7（Toll樣受體）特異性激動劑，能夠激活TLR-7誘發(fā)抗病毒反應。研究已表明，在100mg或更多的劑量下，RG7854具有可接受的安全性和耐受性，并上調(diào)TLR7激活的生物標志物。
RG6346是一款siRNA藥物，其靶向HBV基因組HBsAg編碼區(qū)。臨床數(shù)據(jù)顯示，RG6346聯(lián)用長效干擾素治療48周的HBsAg清除率分別為6.7%、17.6%和30.0%。
RG6084是一款靶向PD-L1/PD-1的單鏈寡核苷酸藥物，已進于II期臨床。
目前，羅氏尚未對這一調(diào)整作出解釋。事實上，在乙肝治療領(lǐng)域，終止研發(fā)或退出賽道的還有很多。
強生曾經(jīng)圍繞功能性治愈乙肝這一目標，布局了多種不同作用機制的在研藥物。2015年，強生與Arcturus公司達成合作，引進了后者能夠覆蓋HBV全基因組的siRNA候選藥物。同一年，強生與Ichor Medical Systems合作，共同開發(fā)用于治療乙肝的DNA疫苗。2018年，強生與Arrowhead達成協(xié)議，引進了后者siRNA 療法JNJ-3989。此后強生便以其為核心，陸續(xù)開展了與衣殼抑制劑JNJ-6379的聯(lián)用療法、與核苷類藥物的三聯(lián)療法等。
強生希望通過不同機制的藥物組合，帶來革命性的乙肝療法。但這些藥物的臨床試驗結(jié)果都不突出，幾乎沒有出現(xiàn)功能性治愈的案例。2023年，強生宣布徹底退出乙肝開發(fā)。
今年以來，乙肝領(lǐng)域更是有失敗消息傳來。今年6月，Altimmune公司宣布終止其乙肝免疫療法HepTcell的研究，HepTcell是一種新型多肽免疫療法，可以在不同遺傳背景的患者中驅(qū)動T細胞對所有HBV基因型具有反應，從而實現(xiàn)乙肝的功能性治愈。不過由于臨床試驗療效太差，今年6月公司宣布已終止HepTcell的研發(fā)。
12月3日，GSK終止其治療性乙肝疫苗GSK3528869的II期臨床試驗。GSK3528869是一款病毒載體與佐劑蛋白疫苗。GSK一直對其抱有厚望，然而II期臨床卻未能達到預設(shè)的有效性終點。
乙肝治愈何難，有哪些新藥可以期待？
HBV是一種復雜的DNA病毒，由于HBV病毒會通過肝細胞膜上NTCP作為受體進入并感染肝細胞，形成難以清除的共價閉合環(huán)狀DNA（cccDNA），同時HBV還可能將編碼表面抗原的部分基因片段整合至宿主肝細胞基因組中，導致難以清除，這是乙肝治愈難的根本原因。目前以HBsAg消失、HBV DNA低于檢測下限為特征的"功能性治愈"，是慢乙肝患者抗病毒治療后可獲得的理想終點，
藥物研發(fā)領(lǐng)域，由于全球乙肝感染者65%在亞太地區(qū)，中國又是其中感染者最多的國家，因此，國內(nèi)藥企對乙肝新藥的研發(fā)熱情不減。
衣殼抑制劑是國內(nèi)乙肝新藥的主要研究方向，很多藥企都有布局。包括東陽光的甲磺酸莫非賽定，這是一款二氫嘧啶類藥物，作用于病毒核心顆粒的組裝過程，可呈劑量依賴性減少病毒衣殼的正確組裝，加速異常衣殼形成，從而強烈抑制HBV的復制及成熟病毒顆粒的產(chǎn)生。目前已在單藥治療和聯(lián)合療法中顯示出有效的抗病毒活性。
齊魯制藥的QL-007，通過破壞衣殼的正常組裝，從而干擾pgRNA衣殼化和逆轉(zhuǎn)錄過程。QL-007正在進行II期臨床研究。
廣生堂的GST-HG141可以抑制 HBV衣殼的脫殼與組裝，是乙肝臨床治愈的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，其專一性針對病毒靶點，對宿主靶點作用風險小，安全性高。研究結(jié)果顯示 GST-HG141對于低病毒血癥患者具有良好的安全性和藥效學特性。GST-HG141 正在開展 III 期確證性臨床試驗。
總的來說，目前實現(xiàn)廣大慢乙肝患者的功能性治愈仍是一個巨大挑戰(zhàn)，道路充滿荊棘，好在一直有藥企堅持在攻克乙肝的道路上。
主要參考資料：
1.https://www.businesswire.com/news/home/20191031005215/en/Dicerna%E2%84%A2-Enters-Agreement-Roche-Develop-Commercialize-DCR-HBVS.
2.Xi J, Gu Z, Sun C, et al. A novel hepatitis B virus capsid assembly modulator QL-007 inhibits HBV replication and infection through altering capsid assembly. Antiviral Res. 2023;218:105715. doi:10.1016/j.antiviral.2023.105715.
3.李桂馨，劉 慧，姜倩倩，等. 從某核衣殼抑制劑臨床試驗結(jié)果看慢性乙肝抗病毒治療評價指標選擇的重要性[J].中國臨床新醫(yī)學, 2021,14(12): 1163-1168.
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