近期，據(jù)華爾街日?qǐng)?bào)報(bào)道，制藥巨擘默沙東正與ADC藥物上市公司Seagen討論關(guān)于收購(gòu)的交易，這一消息讓Seagen的股價(jià)當(dāng)天上漲了16.6%，市值一度超過(guò)310億美元。
業(yè)內(nèi)人士表示交易并非迫在眉睫，并指出監(jiān)管批準(zhǔn)的挑戰(zhàn)，可能會(huì)引發(fā)反壟斷問(wèn)題。如果默沙東不進(jìn)行收購(gòu)，兩家公司可能會(huì)達(dá)成商業(yè)化合作協(xié)議。
Seagen是全球ADC（抗體偶聯(lián)藥物）領(lǐng)域的龍頭公司，目前擁有3款已獲批的ADC和至少5個(gè)其他在研ADC管線。
此次交易并非默沙東第一次表達(dá)對(duì)Seagen的垂青。2020年9月，默沙東引進(jìn)Seagen的LIV-1 ADC新藥Ladiratuzumab Vedotin，同時(shí)對(duì)Seagen進(jìn)行10億美元的股權(quán)投資。
ADC賽道競(jìng)爭(zhēng)白熱化，LIV-1或成突圍新靶點(diǎn)
ADC的基本設(shè)計(jì)思路是將抗體與細(xì)胞**藥物通過(guò)連接子進(jìn)行偶聯(lián)，從而同時(shí)發(fā)揮抗體的高度特異性與細(xì)胞**藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的高殺傷性。ADC被提出已有四十多年的時(shí)間，經(jīng)過(guò)眾多科學(xué)家不斷的優(yōu)化抗體、小分子**藥物、連接子等，近兩年迎來(lái)了豐收。
近年來(lái)，多個(gè)ADC藥物獲批，對(duì)于難治性癌癥取得了一系列突破，榮昌生物靶向Her2的ADC藥物愛(ài)地希的成功上市，給國(guó)內(nèi)ADC藥物的研發(fā)注入了強(qiáng)心劑，將ADC藥物研發(fā)再次推向高潮，潛在ADC重磅藥物與靶點(diǎn)不斷涌現(xiàn)。
從靶點(diǎn)布局來(lái)看，目前ADC藥物研發(fā)集中在成熟靶點(diǎn)，主要是已有上市ADC藥物或者已在其他療法中得到驗(yàn)證的靶點(diǎn)。其中，國(guó)內(nèi)藥企研發(fā)管線布局最多的靶點(diǎn)為Her2，其次是Trop-2靶點(diǎn)。與國(guó)外相比，靶點(diǎn)選擇較為集中，后期市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)大。所以，差異化布局，選擇其他潛力靶點(diǎn)已是眾多ADC研發(fā)的制勝法寶。
LIV-1（也稱(chēng)為SLC39A6或ZIP6）屬于鋅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SLC39A家族，SLC39A（ZIP）家族包含14個(gè)家族成員，分為4個(gè)亞家族：ZIP-I（ZIP9）、ZIP-II（ZIP1-3）、gufA（ZIP11）和 LIV-1（ZIP4-8，ZIP10，ZIP12-14）。所有的SLC39A轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白都有5到8個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域，具有轉(zhuǎn)運(yùn)鋅（Zn）離子的功能。
鋅離子涉及到生命的許多方面，包括DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、蛋白質(zhì)合成、細(xì)胞增殖、細(xì)胞凋亡和信號(hào)傳導(dǎo)等重要方面。細(xì)胞內(nèi)的鋅水平受到特定的鋅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的嚴(yán)格調(diào)控。目前已知哺乳動(dòng)物有兩個(gè)互補(bǔ)的鋅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族（SLC39A和SLC30A）直接參與細(xì)胞內(nèi)鋅離子的穩(wěn)態(tài)代謝。SLC39A家族已被證明可促進(jìn)細(xì)胞外或細(xì)胞器內(nèi)的鋅離子轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞質(zhì)，SLC30A家族（ZnT家族）與SLC39A家族功能相反，多個(gè)家族成員可協(xié)助鋅離子從細(xì)胞質(zhì)內(nèi)流出到細(xì)胞外或流進(jìn)到細(xì)胞器內(nèi)。
目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，LIV-1在乳腺癌、前列腺癌、胰 腺癌、宮頸癌和肝癌等多種腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)而在正常組織有限表達(dá)，從而成為ADC治療的有希望的候選者并且很有可能成為某些癌癥的預(yù)后及檢測(cè)指標(biāo)。乳腺癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤，與正常的乳腺組織相比，鋅離子在乳腺腫瘤細(xì)胞中有較高富集，LIV-1是乳腺癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)可受雌激素誘導(dǎo)表達(dá)的鋅離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，所以它被認(rèn)為與乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。而且LIV-1既可以通過(guò)其作為鋅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的功能在細(xì)胞生長(zhǎng)中發(fā)揮作用，又通過(guò)與基質(zhì)金屬蛋白酶的結(jié)合而在乳腺癌的轉(zhuǎn)移中發(fā)揮作用。
Ladiratuzumab vedotin臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)
Ladiratuzumab vedotin由一種LIV-1靶向單克隆抗體與一種有效的微管破壞劑-單甲基auristatin E（MMAE），通過(guò)蛋白酶可裂解的連接器連接。這種新型ADC被設(shè)計(jì)成與癌細(xì)胞上的LIV-1結(jié)合，一旦內(nèi)化，將釋放殺細(xì)胞劑到靶細(xì)胞中。
在2021年的ESMO年會(huì)上，公布了Ladiratuzumab vedotin的臨床數(shù)據(jù)。在接受Ladiratuzumab vedotin 1.25 mg/kg 的29例轉(zhuǎn)移性三陰性（mTNBC）患者中，客觀緩解率為28%。藥代動(dòng)力學(xué)分析表明，與q3w給藥相比，q1w給藥降低了峰谷波動(dòng)，降低了Cmax，同時(shí)保持較高的Ctrough。
目前，Ladiratuzumab vedotin正在進(jìn)行II期臨床試驗(yàn)，用于聯(lián)合派姆單抗（pembrolizumab）治療三陰性和HER-2陰性乳腺癌，以及作為單藥療法治療不能切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體腫瘤。
ADC藥物這兩年獲得飛速發(fā)展，國(guó)內(nèi)也有眾多企業(yè)加入研發(fā)行列。截至2021年8月，全球處于活躍狀態(tài)的ADC藥物共288個(gè)，其中已上市13個(gè)，處于早期臨床階段的高達(dá)186個(gè)。目前ADC藥物研發(fā)存在靶點(diǎn)擁擠的現(xiàn)象，因此如何布局、如何差異化競(jìng)爭(zhēng)考驗(yàn)著每一家創(chuàng)新型藥企。尋找新靶點(diǎn)成為差異化布局的關(guān)鍵，LIV-1就是一個(gè)新希望。
參考來(lái)源：
1. Sussman D, et al. (2014). SGN-LIV1A: a development stage antibody drug-conjugate targeting LIV-1 for the treatment of metastatic breast cancer.
2. Kuan-Lin Wu, Chenfei Yu, Catherine Lee et al.Precision Modification of Native Antibodies.Bioconjugate Chem 2022.
3. Stephen J. Walsh, Soleilmane Omarjee, Warren R. J. D. Galloway et al.A general approach for the site-selective modification of native proteins, enabling the generation of stable and functional antibody-drug conjugates.Chem.Sci.2019.
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