AD新藥Donanemab獲批在即，盤點全球在研AD新藥

       阿爾茨海默?。?strong>AD）是一種普遍存在的、不斷惡化的神經(jīng)退行性疾病，它導致患者智力受損、精神異常，并喪失社會與生活功能[1]。這種疾病嚴重影響了患者的認知能力和日常生活，已經(jīng)成為我國第五大致命疾病，且發(fā)病率隨著年齡增長而急劇上升。

       據(jù)世界衛(wèi)生組織估計，至2023年全球范圍內(nèi)已有5500萬AD患者。隨著全球人口老齡化的趨勢，預計到2050年，這一數(shù)字可能會激增到驚人的1.39億。在我國，流行病學調(diào)查顯示，60歲以上人口中有約1507萬癡呆患者，其中AD患者約983萬人，另有MCI（輕度認知障礙）患者約3877萬人[2]。這無疑為患者、家庭和整個社會帶來了巨大的壓力和沉重的負擔。

       我國患有AD的人數(shù)雖然巨大，然而卻長時間地面對著藥物治療資源不足的困境。這主要歸咎于AD的復雜發(fā)病機制和極為嚴苛的臨床試驗審核過程。因此，AD新藥研發(fā)領域一直存在著業(yè)界公認的99.6%的最高失敗率[4]，被譽為藥物研發(fā)的"死亡谷"。目前市場上用于治療AD的藥物，主要作用在于緩解疾病的癥狀，而無法有效地延緩疾病的進展。

       這種神經(jīng)退行性疾病涉及到一系列復雜的生理病理過程，如Aβ沉積、Tau蛋白過度磷酸化、膽堿能系統(tǒng)紊亂、氧化應激和神經(jīng)免疫以及神經(jīng)元和突觸的丟失等。傳統(tǒng)的AD藥物主要聚焦于神經(jīng)遞質傳遞的調(diào)節(jié)，代表性的藥物包括卡巴拉汀、加蘭他敏、美金剛和多奈哌齊等盡管這些藥物能夠在一定程度上減緩疾病的進展，但它們?nèi)詿o法有效阻止或逆轉疾病進程。

       值得欣慰的是，近年來，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）根據(jù)"加速審評"政策，先后于2021年和2023年批準了阿杜那單抗（aducanumab）和侖卡奈單抗（lecanemab）。初步臨床結果表明，這些藥物具備顯著的疾病進展延緩效應。它們的問市為AD藥物研發(fā)領域帶來了新的希望，但是其臨床效益仍存在一定的局限性。近年來，多種新機制與新靶點藥物正陸續(xù)進入臨床試驗階段，有望為AD的治療帶來更多的選擇和可能性。

       一、PCNS全票通過，禮來Donanemab獲批在望

       由于致病機理尚未明確、動物實驗難以準確模擬以及臨床開發(fā)的復雜性等諸多難題，AD藥物的研發(fā)一直被視為一項極具挑戰(zhàn)性的任務。長期以來，如禮來、輝瑞、羅氏等全球制藥巨頭在投入大量資金和資源對AD新藥進行探索時，大多數(shù)項目最終都未能達到預期效果，這也使得AD新藥研發(fā)被形容為一個"資金黑洞"。

       直至2023年7月，局面終于迎來了突破。經(jīng)過與衛(wèi)材的共同努力，渤健公司成功開發(fā)出一款針對β-淀粉樣蛋白（Aβ）的AD抗體，即侖卡奈單抗，并順利獲得美國FDA的完全批準上市，這成為近20年來首款在AD治療領域取得重大突破的療法。此次獲批的主要依據(jù)來源于大型全球Clarity AD臨床試驗的Ⅲ期數(shù)據(jù)，實驗結果顯示，在為期18個月的治療周期內(nèi)，相較于安慰劑對照組，所有早期AD患者（包括輕度認知障礙MCI和輕度阿爾茨海默病患者）的臨床癡呆癥評分總表（CDR-SB）的下降幅度顯著減少了27%。根據(jù)渤健發(fā)布的2023年財報數(shù)據(jù)，侖卡奈單抗自獲批后，在全球市場的銷售額已接近1000萬美元，展現(xiàn)出良好的市場前景。

       然而，衛(wèi)材和渤健聯(lián)合開發(fā)的阿爾茨海默?。ˋD）新藥Leqembi(Lecanemab，侖卡奈單抗），或將很快面臨對手禮來Donanemab的"貼身肉搏"。

       在2023年7月，禮來公司向美國食品和藥物管理局（FDA）遞交了關于其研發(fā)的Aβ單抗藥物Donanemab的新藥上市申請。這款針對阿爾茨海默病（AD）治療的藥物，在之前因種種原因未能及時獲準上市，然而最近的形勢卻發(fā)生了戲劇性的轉變。FDA的外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物咨詢委員會以壓倒性的11:0投票結果，一致認可了禮來的新藥Donanemab在治療早期AD患者中的療效顯著，其帶來的益處遠超過可能存在的風險。這次會議的成果標志著Donanemab距離最終的市場準入僅一步之遙，有望成為又一款能夠有效減緩AD患者認知衰退的創(chuàng)新藥物。

       這一進展是繼去年7月Donanemab在Ⅲ期臨床研究中取得顯著效果、達到主要研究終點之后的又一重大突破。全體一致的投票結果為Donanemab的上市前景注入了強大的信心，業(yè)內(nèi)普遍預期，這款藥物有可能在不久的未來，緊隨衛(wèi)材/渤健的侖卡奈單抗之后，成為第二個獲美國FDA批準上市的同類藥物。業(yè)界普遍預計，在接下來的一到兩個月內(nèi)，美國FDA很可能會對Donanemab做出更為積極的監(jiān)管審批決定，讓患者早日受益于這一創(chuàng)新的治療方案。

       二、Donanemab臨床結果分析，獲益>風險

       Donanemab，這款由禮來精心研發(fā)的藥物，其核心特性在于能夠精準識別并針對Aβ的N3pG亞型抗體，從而高效清除腦部積聚的淀粉樣斑塊。

       最近，在備受矚目的2023年阿爾茨海默病協(xié)會國際會議上，禮來公司發(fā)布了關于Donanemab的臨床3期試驗的詳細結果。據(jù)報告顯示，Donanemab在針對阿爾茨海默?。ˋD）的治療上展現(xiàn)出了令人矚目的療效。然而，與此同時，藥物可能帶來的不良反應也成為了一個值得深入研究和關注的潛在風險。

       具體來看，這次臨床3期試驗的結果如下：

       （1）對于那些處于輕度認知障礙階段的受試者，經(jīng)過長達76周的Donanemab治療后，他們在阿爾茨海默病綜合評分量表（iADRS）上的評分下降速率得到了顯著的減緩，達到了驚人的60%。此外，在臨床癡呆癥評分總表（CDR-SB）上，這些受試者的評分下降速率同樣也減緩了約46%。值得一提的是，對于因AD而患上輕度癡呆的受試者，Donanemab在iADRS和CDR-SB上的評分下降減緩效果分別為30%和38%。

       （2）試驗數(shù)據(jù)顯示，Donanemab具有年齡獲益，該藥物在75歲以下的受試者中受益更大。在75歲以下的受試者中，iADRS減緩下降可達48%，CDR-SB減緩下降可達45%；但是在75歲以上的受試者中，iADRS減緩下降為25%，CDR-SB減緩下降為29%，整體不如75歲以下受試者組。

       （3）接受Donanemab治療18個月后，Donanemab組所有受試者淀粉樣斑塊平均減少84%，而安慰劑組受試者中僅減少1%。Donanemab以上的臨床3期試驗結果也是FDA外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物咨詢委員會支持Donanemab的主要依據(jù)。但是FDA曾推遲了對該藥物的批準，原因是擔心該藥物的安全性，下表1為常見的不良反應。

       顯而易見，與安慰劑組相比，Donanemab組的受試者在接受治療期間表現(xiàn)出更高的死亡率，這表明使用此藥物存在潛在致命風險。此外，值得注意的是，Donanemab組受試者發(fā)生ARIA水腫或積液的幾率也顯著超出安慰劑組的水平。正是這些不容忽視的安全隱患，導致FDA起初并未匆忙批準Donanemab的上市。然而，如今經(jīng)過審慎評估，F(xiàn)DA以11:0的壓倒性投票結果確認了禮來公司研發(fā)的Donanemab對早期阿爾茨海默患者的治療效果顯著，且利益明顯大于潛在風險。這對于禮來公司和其研發(fā)的Donanemab而言，無疑是一個峰回路轉、柳暗花明的勝利時刻。

       三、全球在研AD新藥盤點

       根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)提供的信息，目前在全球范圍內(nèi)，超過700項阿爾茨海默?。ˋD）新藥正在研發(fā)中。在下表2中，我們列出了一些已進入臨床3期或更高級別階段的在研藥物。那么，這些藥物中哪些值得我們給予特別的關注呢？

       Remternetug：Donanemab的"升級版"

       需要格外關注的一種新興藥物即為Remternetug，它是由知名藥企禮來公司所研發(fā)的一款針對阿爾茨海默?。ˋD）的治療藥物。這款藥物被歸類為新一代N3pG淀粉樣抗體類藥物，實質上可以被視為Donanemab的進階版。

       在近期舉辦的2023年阿爾茨海默病與帕金森疾病國際學術研討會上，禮來公司對外披露了關于Remternetug的部分臨床研究成果。根據(jù)公布的數(shù)據(jù)，Remternetug表現(xiàn)出了強大的清除斑塊能力，其效果顯著且令人矚目，預示著它在未來的治療領域中將擁有廣闊的應用前景

       Blarcamesine：認知衰退率降低了45%

       Blarcamesine是一款針對Sigma-1的口服小分子藥物，其在緩解神經(jīng)炎癥方面展現(xiàn)出了顯著的效果。據(jù)臨床數(shù)據(jù)表明，在參與Blarcamesine治療的受試者群體中，各項指標均有顯著改善：

       1. 超過84%的受試者ADAS-Cog評分實現(xiàn)0.5分以上的降低，這證實了藥物對于減緩認知衰退的積極作用。

       2. 經(jīng)Blarcamesine治療后，受試者ADAS-Cog認知評分的平均降幅達到4.03分，這進一步強化了該藥物在提升受試者認知能力方面的有效性。

       3. 經(jīng)過Blarcamesine的治療，功能改善的可能性顯著提升了167%，同時ADCS-ADL評分也實現(xiàn)了3.5分以上的增長，顯示出藥物在改善患者日常生活能力方面的良好作用。

       4. 與對照組相比，使用Blarcamesine的受試者認知衰退率降低了45%，這一結果進一步驗證了該藥物的療效。

       目前，Blarcamesine已經(jīng)完成了NDA申請?zhí)峤?，預示著其距離正式獲批上市已為期不遠，未來有望為更多患者帶來希望和治療選擇。

       四、未來展望

       世界衛(wèi)生組織（WHO）預測表明，中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）疾病在未來二十年的時間里，有望成為僅次于其他主要致死源的第二大殺手。目前，諸如阿爾茨海默病（AD）和肌萎縮性脊髓側索硬化癥（ALS）等神經(jīng)性疾病，在醫(yī)學界普遍被認為是對藥物治療的貢獻度最低，且臨床實踐中最難以滿足需求的疾病領域之一。

       據(jù)公開資料，2019年全球中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）藥物市場規(guī)模已達到驚人的1245億美元，使其位列全球第四大藥物市場業(yè)界普遍預計，這一市場未來將保持穩(wěn)健的增長態(tài)勢，至2034年，預計市場規(guī)模將攀升至1721億美元。而在這其中，阿爾茨海默?。ˋD）的治療領域被看作是尚未被充分挖掘的巨大"金礦"

       與此同時，我國社會正在邁向深度老齡化。根據(jù)國家《人口發(fā)展規(guī)劃（2016-2030年）》的預測，至2030年，我國總人口將達到約14.5億人，其中60歲及以上的老年人口占比將達到25%。伴隨而來的不僅是社會人口結構的深刻變革，更值得關注的是疾病圖譜的改變。特別是以阿爾茨海默?。ˋD）為代表的老年人患者群體的迅速增長，更凸顯了這一治療領域的緊迫性和重要性

       根據(jù)長江證券的研究報告分析，國內(nèi)針對阿爾茨海默病（AD）的用藥市場規(guī)模有望在不久的將來實現(xiàn)顯著增長，預計將于2025年和2030年分別達到131億元和684億元。盡管AD藥物的研發(fā)一直被視為一個挑戰(zhàn)重重的"黑洞"，但面對如此巨大的市場潛力和患者需求，各大制藥企業(yè)并未止步，而是繼續(xù)在該領域投入大量資源和精力，努力尋找突破。

       總體而言，盡管阿爾茨海默?。?strong>AD）的治療領域充滿挑戰(zhàn)，但它仍然被視為一個充滿希望的藍海市場，具有巨大的挖掘潛力。目前，針對Aβ機制的研究領域已積累了較為豐富的管線，而Tau機制領域也正在逐步取得進展。隨著科學家們對AD病理機制的深入理解，相信未來會有更多創(chuàng)新和有效的治療方法問世，為患者帶來新的希望，同時也將進一步擴展AD藥物市場的商業(yè)潛力和發(fā)展空間。

       參考文獻

       [1]10.1001/jama.2023.13239

       [2] https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/results-lillys-landmark-phase-3-trial-donanemab-presented

       [3] 藥渡數(shù)據(jù)