全面解析腓骨肌萎縮癥（CMT）：診治與前沿進展

       一、腓骨肌萎縮癥簡介

       腓骨肌萎縮癥（Charcot- Marie- Tooth diseases，CMT）是一種常見的遺傳性周圍神經(jīng)疾病。在1886年由法國Charcot、Marie和英國Tooth三名醫(yī)生報道，因此用三位醫(yī)生名字首字母命名CMT。“CMT”和“漸凍癥”不能混為一談，是有本質(zhì)區(qū)別的，CMT是遺傳性運動感覺神經(jīng)病，主要侵犯周圍神經(jīng)。而“漸凍癥”是一個通俗的叫法，這個疾病的專業(yè)名字叫運動神經(jīng)元病，有多個類型，最常見的類型是肌萎縮側(cè)索硬化癥（漸凍癥），跟老年癡呆、帕金森病一樣，屬于中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。腓骨肌萎縮癥臨床特點包括對稱性遠端為主的肌無力伴萎縮、感覺減退以及弓形足、脊柱側(cè)凸等骨骼畸形。臨床上根據(jù)神經(jīng)電生理、病理學和遺傳學特點可分為多種亞型，基因檢測手段有助于明確其致病基因。康復治療、外科矯形手術(shù)治療和改善癥狀的藥物治療有助于緩解疾病癥狀，減輕骨骼畸形。部分針對病因和發(fā)病機制的特異性治療藥物已進入臨床試驗階段，其療效和安全性有待進一步明確。

       CMT的患病率約為40/100000，是2018 年國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布121種《第一批罕見病目錄》中的其中一種疾病。但卻是遺傳性周圍神經(jīng)病中最常見的一種。臨床特點包括：兒童或青少年起病，慢性進行性的對稱性肌無力及肌萎縮、遠端型感覺障礙、腱反射減弱或消失、弓形足等骨骼畸形。CMT具有顯著的遺傳異質(zhì)性和臨床異質(zhì)性，相同的基因突變可導致不同的臨床表型，目前已有大約100個不同的CMT致病基因相繼被克隆并報道。

       CMT的發(fā)病過程表現(xiàn)各異，其中多數(shù)患者在出生時無明顯異常，但隨著生長發(fā)育，逐漸出現(xiàn)足踝部力量減弱或步態(tài)改變等輕微癥狀。當家長發(fā)現(xiàn)并帶患兒前往當?shù)蒯t(yī)院就診時，有很大一部分情況下醫(yī)生難以立即確定病因。隨著時間的推移和疾病的逐步進展，患者的足踝畸形會進一步加劇，表現(xiàn)為踮腳、內(nèi)翻、乏力以及下蹲困難等不同程度的身體在病情嚴重的情況下，患者可能需要依賴拐杖行走甚至乘坐輪椅。

       CMT的發(fā)作時間點存在較大的差異，統(tǒng)計顯示，約有50%的患者在10歲前即表現(xiàn)出相關癥狀，而70%的患者則在20歲前發(fā)病。其余患者則可能在20至30歲，甚至更晚的年齡段才出現(xiàn)病征。因此，在發(fā)病早期的患者群體中，主要為青少年患者。

       二、遺傳方式及臨床分型

       根據(jù)神經(jīng)電生理和神經(jīng)病理學的特征，臨床上將CMT細分為以下三種類型：

       （1）脫髓鞘型 CMT：其顯著特點在于神經(jīng)傳導速度（NCV）明顯減緩，通常上肢運動的NCV低于38 m/s。進一步通過神經(jīng)活組織檢查（活檢）結(jié)果顯示出顯著的周圍神經(jīng)髓鞘異常，由此特征區(qū)分此類型CMT。

       （2）軸索型 CMT：其特點在于周圍神經(jīng)NCV略有減緩或基本接近正常值，上肢運動的NCV一般超過38 m/s。神經(jīng)活檢的病理結(jié)果則提示存在慢性軸索變性及再生現(xiàn)象，這是該類型CMT的主要診斷依據(jù)。

       （3）中間型 CMT：該類型介于前兩者之間，上肢運動的NCV介于25~45m/s之間。

       此外，CMT的遺傳方式多樣，以常染色體顯性遺傳為主，但也可能表現(xiàn)為常染色體隱性遺傳或X連鎖顯性或隱性遺傳。結(jié)合這些遺傳方式、臨床表現(xiàn)、電生理和病理特點，我們可以進一步將CMT細分為多種亞型，以便更精確地診斷和治療。

       三、臨床表現(xiàn)

       該病顯著特點是對稱性、緩慢進行性的四肢周圍神經(jīng)脫髓鞘和軸索變性 , 造成肢體遠端肌肉的萎縮和無力，進而出現(xiàn)肢體變形。典型表現(xiàn)有:

       （1）高弓足：CMT第一個特征就是足弓很高，逐漸發(fā)展為弓形足。

       （2）跨閾步態(tài)：一般早期是無意中發(fā)現(xiàn)腳踝力量減退，隨著病情的發(fā)展，雙小腿緩慢進行性萎縮及無力，呈“仙鶴腿”或“倒酒瓶”樣改變。同時伴有行走及平衡障礙，為避免摔倒，患者會將膝部異常高抬而表現(xiàn)出“跨閾步態(tài)”。部分患者的大腿肌肉也會出現(xiàn)無力。

       （3）腕部、手部肌肉萎縮：出現(xiàn)手部肌萎縮，難以完成一些精細運動，如書寫、從地面拾起細小物品等。后期可以出現(xiàn)抓握困難，部分患者累計上臂。

       （4）感覺障礙：不是腓骨肌萎縮癥的突出表現(xiàn)，患者可以有末梢型感覺減退和麻木，呈現(xiàn)手套襪套樣感覺障礙，部分患者可以合并疼痛。

       （5）其他：有些患者可以出現(xiàn)聽力減退，視神經(jīng)萎縮和脊柱側(cè)彎等骨骼發(fā)育異常。

       四、檢查

       1、神經(jīng)電生理檢查

       神經(jīng)電生理檢測，特別是NCV檢測，對于明確周圍神經(jīng)脫髓鞘或軸索損害具有顯著意義，對于CMT的分型也當檢測到NCV的勻一性減慢，即上肢正中神經(jīng)或尺神經(jīng)的運動傳導速度低于38 m/s時，這提示我們可能面臨脫髓鞘型的CMT，例如CMT1和CMT4。

       然而，當NCV僅出現(xiàn)輕度的減慢或保持正常狀態(tài)（即上肢正中神經(jīng)或尺神經(jīng)的運動傳導速度超過38 m/s），同時伴隨復合肌肉動作電位或感覺動作電位波幅的降低，這是CMT2的經(jīng)典表現(xiàn)。在某些中間型情況下，即上肢運動的NCV介于25~45 m/s之間，特別是針對男性患者，我們還應警惕可能存在CMTX的風險。此外，不論患者性別如何，顯性遺傳的中間型CMT同樣是一個可能的診斷方向，盡管這種情況相比CMTX更為少見。

       在肌電圖檢查方面，常見的特征是運動單位電位的時程較長、波幅較高，同時募集相減少，而纖顫電位相對罕見，這些表現(xiàn)都提示了慢性失神經(jīng)支配和神經(jīng)再生的現(xiàn)象。

       此外，NCV檢查還是區(qū)分CMT與其他獲得性多發(fā)性周圍神經(jīng)病的重要手段。在CMT1中，NCV的減慢通常十分顯著且基本對稱，運動神經(jīng)很少出現(xiàn)傳導阻滯或動作電位波形離散。相比之下，獲得性脫髓鞘性周圍神經(jīng)病如CIDP的NCV減慢并不那么顯著，并常呈不對稱性，伴有運動神經(jīng)傳導阻滯或動作電位波形離散的特點。然而，值得注意的是，CMTX1型患者可能會有不對稱性的NCV減慢，甚至伴有波形離散或傳導阻滯的情況。更為罕見的是，由MPZ基因突變導致的CMT1B也可能出現(xiàn)傳導阻滯。電生理檢測不僅有助于鑒別CMT，還能幫助我們區(qū)分其他神經(jīng)肌肉疾病如遠端型肌病/肌營養(yǎng)不良、dHMN等

       2、基因檢測

       基因檢測在確診CMT的過程中扮演著至關重要的角色。隨著二代測序技術(shù)的廣泛應用，包括疾病特異性基因檢測、全外顯子測序、全基因組測序以及高通量轉(zhuǎn)錄組測序等，我們已經(jīng)能夠發(fā)現(xiàn)越來越多的CMT致病基因及其突變位點。其中，PMP22、MPZ、GJB1、MFN2和GDAP1等基因被認為是CMT的主要致病基因。

       在針對常染色體顯性遺傳的CMT1和散發(fā)CMT1患者的診斷中，我們通常會首先采用多重連接探針擴增技術(shù)（MLPA）來檢測PMP22基因的大片段重復突變。如果檢測結(jié)果為陰性，并且在家系內(nèi)沒有出現(xiàn)男性傳男性的情況，那么我們會考慮CMTX的可能性，并進一步對GJB1基因進行突變分析。如果排除了CMTX1的可能性，我們還將對PMP22和MPZ基因進行點突變檢測。

       對于疑似CMT2的患者，我們會首先進行MFN2和MPZ基因的突變檢測。對于家系內(nèi)無男傳男現(xiàn)象的病例，尤其是女性CMT2患者，我們同樣會考慮CMTX的可能性，并對GJB1基因進行突變分析。

       對于中間型NCV的患者，我們會優(yōu)先進行GJB1、MPZ、NFL、GDAP1等基因的突變分析。而對于常染色體隱性遺傳的CMT患者，無論是脫髓鞘型（CMT4）還是軸索型CMT2，我們都將首先進行GDAP1基因檢測。

       如果在一個疑似CMT的家系中，基因檢測結(jié)果為陰性，那么我們可能需要考慮是否可能存在其他類型的遺傳性周圍神經(jīng)病，例如dHMN、遺傳性感覺自主神經(jīng)病等。在這種情況下，我們可以進一步進行相關基因檢測。同時，也不能排除存在未報道的新CMT致病基因的可能性。為此，我們可以采用全外顯子測序或全基因組測序的方法來尋找可能的新的致病基因突變，并進行功能驗證。

       3、神經(jīng)活檢病理

       基因檢測技術(shù)的日益普及，使得神經(jīng)活檢病理檢查在多數(shù)CMT（遺傳性運動感覺神經(jīng)?。┎±脑\斷中變得不再必須。不過，對于那些診斷頗具挑戰(zhàn)的散發(fā)型病例，或者基因檢測結(jié)果為陰性的家族性病例來說，周圍神經(jīng)活檢的病理檢查結(jié)果仍能給予關鍵的診斷線索。

       通過光鏡觀察，我們可以看到周圍神經(jīng)在經(jīng)過甲苯胺藍染色后展現(xiàn)出有髓纖維的多樣化大小。而在電鏡的放大下，薄鞘纖維和裸軸索纖維的形態(tài)清晰可見。當施萬細胞增生形成特殊的“洋蔥頭”狀結(jié)構(gòu)時，這往往暗示著CMT1類型的CMT。另一方面，有髓與無髓纖維的減少以及再生簇的形成，則傾向于表明CMT2類型的病情。

       在CMTX的病理表現(xiàn)上，我們可以看到軸索的丟失以及部分脫髓鞘的改變并存，但“洋蔥頭”結(jié)構(gòu)相對較少值得注意的是，某些獨特的髓鞘病理改變與特定的基因變異相關聯(lián)。舉例來說，MPZ基因變異的患者中，常?？梢钥吹剿枨实乃山馀c腫脹；而在MTMR2基因或FGD4基因突變所導致的CMT4患者中，可以觀察到大量髓鞘向外折疊的病理特征；至于NEFL基因突變的病例，則常呈現(xiàn)巨軸索的現(xiàn)象。這些病理改變不僅有助于我們更準確地診斷病情，也為后續(xù)的治療提供了寶貴的參考依據(jù)。

       五、治療

       目前尚無有效逆轉(zhuǎn)CMT病程的治療方法，支持性治療包括康復治療、外科矯形手術(shù)治療和緩解癥狀為主的藥物治療等，同時需要多學科團隊相互協(xié)作。已有研究針對不同CMT亞型的發(fā)病機制和治療靶點研發(fā)了相應的特異性治療藥物，但絕大多數(shù)處于藥物臨床試驗階段，尚未進入臨床治療。

       1、康復治療

       多種康復治療手段已被用于CMT的治療。有研究結(jié)果表明，輕到中等強度的運動訓練能有助于CMT患者改善下肢肌力及行走能力。適當?shù)挠醒跤柧毮軌蚋纳苹颊叩捏w能，提高有氧運動功能。下肢的被動拉伸訓練有助于預防和改善跟腱攣縮。適當穿戴輔助器具如矯形器能夠改善患者的姿勢和平衡功能。個體化的踝?足矯形器有助于改善足下垂，輔助患者行走并緩解足弓疼痛。

       2、外科矯形手術(shù)治療

       多數(shù)患者在兒童和青少年時期足部的內(nèi)翻畸形是柔軟可恢復的，此時應首先選擇非手術(shù)治療。隨著病情的發(fā)展，足內(nèi)翻逐步進展加重為固定畸形，無法穿戴矯形器具，此時需要采取外科手術(shù)治療。手術(shù)治療的原則是糾正足部畸形，重建和平衡足踝肌力。手術(shù)方案包括肌力平衡手術(shù)（各種類型的肌腱轉(zhuǎn)移術(shù)）、軟組織松解與矯形（足底筋膜切開術(shù)）、跟骨截骨矯形、腓腸肌復合體處理、踇趾矯形或其他足趾矯形手術(shù)。

       3、緩解癥狀的藥物治療

       CMT患者飽受疼痛之苦，該癥狀在23%至85%的病患群體中都有所體現(xiàn)。這種疼痛常與骨骼形變、長時間姿勢不當或是肌肉疲勞緊密相連。為了緩解這一癥狀，除了常規(guī)的物理康復、佩戴矯形器械和進行外科矯形手術(shù)外，非甾體類抗炎藥如對乙酰氨基酚也是有效的治療手段。

       對于神經(jīng)性疼痛尤為明顯的患者來說，藥物選擇需更為細致。首選的是那些針對神經(jīng)病理性疼痛的特效藥，如三環(huán)類抗抑郁藥、選擇性五羥色胺再攝取抑制劑以及抗驚厥藥（普瑞巴林、加巴噴丁、卡馬西平等）等。同時，應盡量避免使用阿片類藥物，以免給患者帶來更多負擔。

       此外，CMT患者還普遍感到易疲勞，這可能與肌力減退及心肺功能下降有關，部分患者還可能與阻塞性睡眠呼吸暫停有關。根據(jù)研究，莫達非尼在一定程度上能夠改善這一情況，但使用該藥物時需注意可能產(chǎn)生的不良反應。

       最后，需特別強調(diào)，患者應避免使用可能加重周圍神經(jīng)損傷的藥物，包括但不限于長春新堿、鉑類、紫杉醇衍生物、硼替佐米、呋喃妥因、氨苯砜、來氟米特、甲硝唑、司他夫定、他克莫司等。這些藥物的潛在風險不容忽視，患者應遵循醫(yī)生的建議，合理選用藥物。

       4、特異性藥物治療

       對于CMT發(fā)病機制的相關靶點，當前的研究重點主要側(cè)重于PMP22基因突變所引發(fā)的CMT1A。CMT1X是一種表現(xiàn)為進行性肌肉萎縮、四肢無力和感覺喪失特征的遺傳性神經(jīng)病變。它主要由連接蛋白32（Cx32）的突變造成，這種蛋白是形成髓鞘間隙連接通道的重要成分，對神經(jīng)功能和完整性具有關鍵作用。

       1）維生素C

       在體外細胞實驗中，維生素C被發(fā)現(xiàn)有助于促進髓鞘形成。在動物實驗層面上，高劑量的維生素C被證實能夠改善CMT1A模型鼠的運動表現(xiàn)。然而，在臨床實踐中，盡管嘗試了不同劑量的維生素C（1~4 g/d）治療，但并未能顯著改善CMT1A患者的臨床癥狀。因此，維生素C在CMT1A治療中的實際效果仍需通過更多的臨床實驗來進一步探索。

       2)黃體酮及其衍生物

       動物實驗結(jié)果還顯示，黃體酮及其衍生物可能會加劇CMT1A大鼠的神經(jīng)功能缺損和神經(jīng)病理損害。但值得注意的是，奧司那酮，一種黃體酮拮抗劑，已被證實在降低CMT1A大鼠的神經(jīng)周圍PMP22蛋白表達及改善疾病表型方面具有積極效果。遺憾的是，由于奧司那酮的毒副作用較大，使其在臨床治療中的應用受到嚴重限制。不過，ulapristal，作為奧司那酮的生物等效劑，展現(xiàn)出了較好的安全性，這可能為未來的CMT1A治療提供了一種新的選擇。

       3)神經(jīng)營養(yǎng)因子3（neurotrophin-3，NT3）

       在法國開展的 ulapristal治療CMT1A 的Ⅱ期臨床研究正在進行中。神經(jīng)營養(yǎng)因子3（neurotrophin-3，NT3）能夠促進軸突生長，在一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗中，8例 CMT1A患者接受了6個月的皮內(nèi)NT3注射治療， NT3似乎能夠改善患者的感覺神經(jīng)受累程度，增加腓腸神經(jīng)小直徑有髓纖維的數(shù)量。

       4)PXT3003

       PXT3003作為復方藥劑，主要包含小劑量巴氯芬、山梨醇及納曲酮等成分。根據(jù)臨床前期研究，此藥能有效減少PMP22轉(zhuǎn)基因大鼠體內(nèi)PMP22蛋白表達，并優(yōu)化髓鞘的生成過程。此前，PXT3003已在法國進行了多中心Ⅱ期臨床實驗，并完成了歐美多中心Ⅲ期臨床研究。這些研究結(jié)果顯示，相較于安慰劑組，高劑量組的CMT1A患者在若干關鍵指標上均取得了顯著的進步，同時該藥物的安全性也得到了驗證。不過，在Ⅲ期臨床研究中，高劑量組制劑出現(xiàn)了析晶問題，這導致約一半的患者被迫提前退出試驗。因此，美國食品藥品監(jiān)督管理局要求在歐洲和美國再次進行一項Ⅲ期臨床試驗，以進一步驗證PXT3003的治療效果。與此同時，國內(nèi)也正積極開展關于PXT3003治療CMT1A的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅲ

       為了進一步研發(fā)出既安全又高效的治療方案，本研究正致力于設計一種新型適配體偶聯(lián)納米顆粒，這種納米顆粒能夠表達Cx32基因，并特異性地作用于CMT1X小鼠模型的雪旺細胞。我們相信，通過這種方法，可以實現(xiàn)更加精準的生物分布，并可能為CMT1X等由雪旺細胞基因缺陷導致的脫髓鞘神經(jīng)性疾病提供更安全、更具可操作性的基因治療手段。

       5)新型適配體偶聯(lián)納米顆粒

       2023年9月12日，肌萎縮癥協(xié)會(MDA)和Charcot- Marie - Tooth協(xié)會(CMTA)宣布了一項總額為299,992美元的合作研究資助，用于測試使用納米顆粒向雪旺細胞傳遞基因以治療CMT1X。這項為期三年的研究名為“基于納米顆粒的施旺細胞基因遞送治療CMT病”，將由塞浦路斯神經(jīng)病學與遺傳學研究所的Alexia Kagiava醫(yī)學博士領導。這項研究的積極結(jié)果將為周圍神經(jīng)系統(tǒng)基因傳遞提供一種新的策略，預計比腺相關病毒(AAV)基因傳遞策略更有針對性，更安全，可用于臨床轉(zhuǎn)化。新的雪旺細胞靶向納米顆粒遞送也有望應用于其他形式的Charcot- Marie - Tooth(CMT)和其他由雪旺細胞基因缺陷引起的脫髓鞘神經(jīng)病變。為了開發(fā)一種更安全、更有針對性的方法，本研究旨在設計一種攜帶表達Cx32基因的新型適配體偶聯(lián)納米顆粒，使基因能夠特異性地進入CMT1X小鼠模型中的雪旺細胞。這種靶向納米顆粒方法有望實現(xiàn)更有針對性的生物分布，并為CMT1X以及其他由雪旺細胞基因缺陷引起的脫髓鞘神經(jīng)性疾病提供更安全、更可轉(zhuǎn)化的基因治療

       6)CKD-510

       韓國經(jīng)濟日報2023年11月6日消息，韓國制藥公司鐘根堂（CKD制藥集團）的股價在周一飆升逾25%，原因是該公司與諾華醫(yī)藥(Novartis)簽署了一項價值13億美元用于治療腓骨肌萎縮癥(Charcot-Marie-Tooth disease,CMT)的外包許可協(xié)議，這是該公司有史以來最大的一筆交易。

       該公司周一宣布，它與諾華簽署了13億美元的授權(quán)協(xié)議以授予這一瑞士跨國制藥公司開發(fā)并商業(yè)化其所研發(fā)的新藥CKD-510的權(quán)利，CKD-510是專門為罕見病CMT研究的藥物，根據(jù)協(xié)議，諾華將向鐘根堂支付8000萬美元的預付款，并根據(jù)后期藥物的開發(fā)、獲批情況再支付12億美元，另外還有單獨的銷售版稅收益。這是這家韓國制藥公司成立80多年以來最大的對外授權(quán)交易，也是整個韓國制藥行業(yè)今年最大的交易。

       CKD-510是由鐘根堂制藥開發(fā)的一種作用于組蛋白去乙酰化酶6（HDAC6）的小分子抑制劑，可用于調(diào)節(jié)各類炎癥疾病。韓國制藥商鐘根堂在臨床前試驗中證明了CKD-510在治療心血管疾病和其他hdac6相關疾病方面的療效，并在法國的1期臨床試驗中證明了其安全性和耐受性.

       眾所周知，CMT會損害周圍神經(jīng)，由于手腳肌肉萎縮、運動和感覺功能的喪失，病人難以行走并喪失活動能力。雖然目前還沒有完全授權(quán)的治療該遺傳性疾病的方法，但美國食品和藥物管理局（FDA）在2020年3月認定了CKD-510治療CMT的孤兒藥資格。

       六、小結(jié)

       CMT 是最常見的周圍神經(jīng)遺傳性疾病，具有顯著的臨床表型和遺傳表型異質(zhì)性。隨著二代測序等基因檢測技術(shù)的發(fā)展和普及，越來越多的 CMT致病基因和新發(fā)突變位點被發(fā)現(xiàn)和克隆，極大地豐富了 CMT的基因譜?？祻陀柧氈委熀屯饪瞥C形手術(shù)治療仍是 CMT的主要治療手段，針對發(fā)病機制中重要靶點的多種特異性治療藥物的研究處于臨床試驗階段或臨床前研究階段，有望將來為CMT的治療帶來新的突破

       參考文獻

       1.腓骨肌萎縮癥的診治，姚曉黎, 何若潔. 中華神經(jīng)科雜志, 2024,57 (03)290-297.DOI:10.3760/cma.j.cn113694-20230915-00165

       2.Https://www.kedglobal.com/bio-pharma/newsView/ked202311060009