在去年的ESMO大會上，一款嶄露頭角的新型藥物Tarlatamab對小細(xì)胞肺癌這一長久以來難以有效治療的癌癥類型帶來了革命性的突破，標(biāo)志著該領(lǐng)域首次有了特效藥的問世。Tarlatamab作為一種雙特異性抗體的BiTE類藥物，其獨特機制在于能夠同時鎖定癌細(xì)胞和T細(xì)胞，進(jìn)而引導(dǎo)并激活T細(xì)胞對腫瘤實施精準(zhǔn)打擊。
如今，與Tarlatamab原理相似的另一款BiTE藥物M701引發(fā)了業(yè)界的廣泛關(guān)注。這款新興的治療方案將焦點對準(zhǔn)了多種癌癥中極為棘手的一種并發(fā)癥--惡性腹水，其潛在的療效為戰(zhàn)勝這一難題提供了新的希望。
惡性腹水，即MA，通常源于惡性腫瘤在局部的浸潤或轉(zhuǎn)移所導(dǎo)致的腹腔液體累積。這種現(xiàn)象在諸如卵巢癌、胃癌、結(jié)直腸癌等腹腔和盆腔的實體腫瘤晚期中尤為常見。當(dāng)其出現(xiàn)時，往往意味著腫瘤已進(jìn)入晚期階段，成為預(yù)后不良的顯著征兆。晚期病人常常因為并發(fā)惡性腹水而經(jīng)歷惡心、嘔吐、腹脹、食欲減退、全身乏力等一系列不適的癥狀。這些癥狀極大地降低了患者的生活質(zhì)量和預(yù)期壽命，通常這類患者的自然病程不會超過半年。
在臨床實踐中，醫(yī)生們通常采用利尿、腹膜靜脈分流、腹腔穿刺引流并局部藥物灌注以及針對原發(fā)疾病的治療等方式來緩解惡性腹水，盡管這些方法可以在一定程度上起到暫時緩解的作用，但其長遠(yuǎn)效果并不理想。惡性腹水常常會反復(fù)發(fā)作，并可能引發(fā)其他嚴(yán)重的并發(fā)癥。尤其是穿刺引流過程，由于操作涉及體內(nèi)外環(huán)境的交互，因此容易引發(fā)感染問題。
2009年4月，歐洲藥品管理局 (EMA) 批準(zhǔn)卡妥索單抗用于腹腔注射治療惡性腹水，也是在歐洲首個獲批治療 EpCAM 陽性的惡性腹水藥物，該款抗體能同時針對多數(shù)上皮癌高表達(dá)的粘附分子EpCAM和T細(xì)胞標(biāo)志物CD3，從而顯著延長了惡性腹水患者的中位無穿刺生存期，從原先的11天提升至46天[2]。然而，囿于當(dāng)時的技術(shù)水平，卡妥索單抗的結(jié)構(gòu)基于鼠源抗體，這帶有引發(fā)過敏反應(yīng)的風(fēng)險，并間接影響了其在治療上的效果。統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明，超過94%的患者在接受四次卡妥索單抗注射后，體內(nèi)出現(xiàn)了抗藥抗體。
隨著科技的不斷進(jìn)步，研究者們成功研制出了一種人源化雙特異性抗體M701，這一抗體同樣能精準(zhǔn)靶向EpCAM和CD3分子。值得一提的是，M701不僅繼承和發(fā)揚了卡妥索單抗的優(yōu)勢，而且作為國內(nèi)首個將免疫療法與靶向療法相結(jié)合的多重機制癌性腹水治療藥物，其誕生無疑為惡性腹水治療領(lǐng)域帶來了全新的希望。
一、M701
M701是一款專為注射使用的重組雙重特異性抗體，專門針對腫瘤細(xì)胞上的EpCAM靶點以及免疫細(xì)胞上的CD3靶點。一旦M701注入體內(nèi)，它能夠同時鎖定住免疫細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞。其中，CD3抗體發(fā)揮著橋梁作用，連接并激活T細(xì)胞，從而使其對EpCAM呈陽性的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行有效的殺傷作用[4]。
上皮細(xì)胞黏附分子（EpCAM）是黏附分子家族的重要成員，屬于跨膜糖蛋白。眾多研究揭示，EpCAM在諸多類型的腫瘤組織中展現(xiàn)出顯著的高水平表達(dá)，涵蓋了頭頸部腫瘤、結(jié)腸癌、胰腺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌及前列腺癌等。更重要的是，EpCAM的過高表達(dá)與腫瘤細(xì)胞的侵襲性轉(zhuǎn)移及不良預(yù)后存在緊密關(guān)聯(lián)[5]。
M701作用機制（圖片來自武漢友芝友生物制藥有限公司官網(wǎng)）
二、M701臨床研究療效
在2021歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(ESMO)年會上，武漢友芝友生物報告了M701在標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的惡性腹水患者中的I期試驗的中期結(jié)果。
截止到2021年2月，共有23名患者被納入本研究，包括12例卵巢癌患者，5例胃癌患者和6例其他類型癌癥患者。在能夠進(jìn)行有效評估的16例患者中，我們觀察到腹水的客觀緩解率（ORR）高達(dá)62.5%，即有10例患者呈現(xiàn)出明顯的癥狀改善。更令人欣慰的是，所有評估患者的疾病控制率（DCR）達(dá)到了100%，表明所有接受治療的患者病情均得到有效控制。其中，有3例患者實現(xiàn)了完全緩解（CR），7例患者獲得了部分緩解（PR），而剩下的6例則病情保持穩(wěn)定（SD）。中位總生存期（OS）為152天，顯示出治療對延長患者生存期的積極效果。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，卵巢癌患者和胃癌患者的中位OS分別為148天和209天，顯示了治療在不同類型癌癥中的有效性。
值得注意的是，在病情得到部分緩解（PR）和完全緩解（CR）的患者中，EPCAM+/CD45+細(xì)胞比率持續(xù)降低這一發(fā)現(xiàn)表明，T細(xì)胞的持續(xù)募集和腫瘤細(xì)胞的消除可能是治療取得成功的重要原因之一[6]。這項研究結(jié)果為我們深入了解癌癥治療的機制提供了新的視角，并為未來優(yōu)化治療方案提供了寶貴的參考。
三、惡性腹水臨床研究項目
根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）官方信息的最新披露，2024年3月4日，一款由武漢友芝友生物制藥有限公司所研發(fā)的創(chuàng)新藥物--注射用重組抗EpCAM和CD3人鼠嵌合雙特異性抗體（M701）已順利開啟其Ⅲ期臨床研究階段。此階段正致力于尋找適合入組的晚期上皮性惡性實體瘤患者，其中包括卵巢癌、胃癌以及結(jié)直腸癌等，特別是那些伴有惡性腹水的患者。此項研究標(biāo)志著該藥物在治療惡性腫瘤領(lǐng)域又邁出了重要一步。
參考文獻(xiàn)：
1.李先敏.腹腔熱灌注化療聯(lián)合系統(tǒng)化療治療惡性腹水的療效和安全性[J].中國臨床醫(yī)學(xué) 2023年12月第30卷第6期:975-980.
2.白杰.腹腔藥物灌注治療惡性腹水研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述 2021 年 5 月第 27 卷第 9 期:1740-1746.
3.陳 敏.雙特異性抗體的免疫原性[J].中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué) 2021 Oct; 26( 10):1208-1212.
4.武漢友芝友生物制藥有限公司官網(wǎng).
5.司琳琳.EpCAM 作為腫瘤診斷標(biāo)志物的研究進(jìn)展[J].河南醫(yī)學(xué)研究 2016 年 5 月第 25 卷第 5 期:846-848.
6.J. Xu.539P - Interim results of a phase I study of M701, a recombinant anti-EpCAM and anti-CD3 bispecific antibody in EpCAM-positive cancer patients with malignant ascites[J].ESMO Congress 2021.
7.國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）官網(wǎng).
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