全球首款mRNA療法上市在望，劍指晚期黑色素瘤！

       近年來(lái)，由于新冠病毒的全球大流行，mRNA新冠疫苗得以脫穎而出，廣泛應(yīng)用在預(yù)防新冠病毒感染方面。然而，除了新冠病毒外，mRNA癌癥疫苗在治療黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌等實(shí)體瘤領(lǐng)域也具有巨大的應(yīng)用潛力，備受期待。

       近日，一款由國(guó)際知名制藥公司默沙東（Merck）和疫苗生物科技巨頭Moderna聯(lián)合研發(fā)的mRNA-4157疫苗取得了令人矚目的成果。該疫苗已經(jīng)獲得了美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的"突破性治療指定"認(rèn)可，并在歐洲藥品管理局被列入"優(yōu)先藥物（PRIME）計(jì)劃"。這一突破有望使mRNA-4157成為首款上市的mRNA腫瘤疫苗，預(yù)計(jì)最早于2025年問(wèn)世，為癌癥治療領(lǐng)域帶來(lái)革命性的改變。

       根據(jù)在ClinicalTrials.gov上公開(kāi)的最新資訊，默沙東攜手Moderna企業(yè)擬定發(fā)起新一輪的2/3期臨床試驗(yàn)，目的在于探討個(gè)體化新抗原疫苗mRNA-4157（V940）聯(lián)合默沙東生產(chǎn)的PD-1抑制劑Keytruda，在針對(duì)可切除的局部晚期皮膚鱗狀細(xì)胞癌患者中所展現(xiàn)的治療效果與安全性能。此次試驗(yàn)緊隨兩家公司先前在mRNA癌癥疫苗治療黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌上啟動(dòng)的關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)之后，標(biāo)志著他們第三次在相關(guān)領(lǐng)域的深入探索。

       一、mRNA-4157（V940）聯(lián)合Keytruda治療高危黑色素瘤（III/IV期）的IIb期臨床試驗(yàn)結(jié)果

       mRNA-4157（V940）是一種創(chuàng)新的mRNA個(gè)體化新抗原療法，它通過(guò)整合34種不同的新抗原的合成mRNA來(lái)制定獨(dú)特的治療策略。此療法的核心理念是根據(jù)每位患者腫瘤DNA序列中獨(dú)特的突變特性，量身打造特定的T細(xì)胞反應(yīng)，從而訓(xùn)練并激活患者的抗腫瘤免疫反應(yīng)，以達(dá)到治療癌癥的效果。

       近日，mRNA-4157成功獲得FDA突破性療法認(rèn)定，這一認(rèn)定基于2023年ASCO會(huì)議上公布的關(guān)于mRNA-4157聯(lián)合Keytruda（可瑞達(dá)，派姆單抗，PD-1抑制劑）的臨床研究成果。此研究的關(guān)鍵信息是，mRNA-4157在針對(duì)高危黑色素瘤（III/IV期）患者的IIb期臨床試驗(yàn)中，展現(xiàn)出了顯著的治療效果。

       ▲截圖源自"ASCO Publications"

       在這項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，局部晚期皮膚鱗狀細(xì)胞癌患者將在手術(shù)前接受mRNA-4157的新輔助治療，在手術(shù)切除腫瘤后，接受mRNA-4157和Keytruda組合療法的輔助治療。這一2/3期臨床試驗(yàn)具有適應(yīng)性設(shè)計(jì)，第一階段為2期臨床試驗(yàn)階段，招募600名參與者，根據(jù)預(yù)定的數(shù)據(jù)分析結(jié)果決定是否進(jìn)入3期臨床試驗(yàn)階段。共有157名完全切除的高風(fēng)險(xiǎn)Ⅲ B/C/D和Ⅳ期皮膚黑色素瘤患者參與了試驗(yàn)。他們被隨機(jī)分為兩組：mRNA-4157聯(lián)合派姆單抗治療組和單獨(dú)的派姆單抗治療組。對(duì)于接受聯(lián)合治療的患者，中位隨訪時(shí)間達(dá)到了23個(gè)月；而對(duì)于僅接受單藥治療的患者，則為24個(gè)月。

       2023年12月發(fā)布的3年隨訪結(jié)果顯示，與Keytruda單藥治療相比，mRNA-4157聯(lián)合Keytruda治療顯著改善無(wú)復(fù)發(fā)生存期（RFS），可使復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低49%（HR=0.510，95% CI：0.288-0.906；單側(cè)p=0.0095），并改善無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存期（DMFS），使患者的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低62%（HR=0.384，95% CI：0.172-0.858；單側(cè)p=0.0077）?？偨Y(jié)而言，相較于僅使用派姆單抗，mRNA-4157疫苗與派姆單抗的聯(lián)合使用能夠顯著延長(zhǎng)高危（III或IV期）黑色素瘤患者的無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存期。這項(xiàng)突破性的療法為黑色素瘤患者提供了新的治療希望。

       目前，針對(duì)mRNA-4157的Ⅲ期臨床試驗(yàn)已正式啟動(dòng)，該試驗(yàn)旨在進(jìn)一步評(píng)估m(xù)RNA-4157與派姆單抗聯(lián)合療法在治療高危黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌患者的有效性和安全性。這一進(jìn)步被視為面向腫瘤免疫療法重要且鼓勵(lì)的新步伐，未來(lái)還計(jì)劃迅速將該療法拓展至其他腫瘤類型的治療中。

       二、個(gè)性化的癌癥疫苗

       該疫苗突出其個(gè)性化的特性--即意味著每位患者所獲得的疫苗成分都是獨(dú)一無(wú)二的。這款疫苗能夠攜帶高達(dá)34種新抗原編碼，旨在針對(duì)患者的癌癥所特有的基因突變，從而激活高效的免疫反應(yīng)。為了制備這款定制化的抗癌疫苗，首先需要提取患者的腫瘤樣本，隨后利用DNA測(cè)序及先進(jìn)的人工智能技術(shù)，進(jìn)行精準(zhǔn)分析與定制。

       "這是令人振奮的重大成果之一，該疫苗實(shí)現(xiàn)了真正意義上的個(gè)性化治療--它絕不僅僅適用于某個(gè)特定患者群體。"倫敦大學(xué)學(xué)院醫(yī)院的調(diào)查員希瑟·肖博士對(duì)此贊嘆不已，"它高度個(gè)性化，可以說(shuō)在某種程度上，比傳統(tǒng)的疫苗更具智能性。"

       "這款個(gè)性化疫苗不僅技術(shù)先進(jìn)，還體現(xiàn)了對(duì)患者的高度關(guān)懷我們可以自信地告訴患者，他們接受的治療就如同享用米其林三星級(jí)餐廳的美食一樣精致與尊貴，這讓他們倍感激動(dòng)。"肖博士繼續(xù)補(bǔ)充道，"作為醫(yī)療工作者，我們也同樣感到興奮不已。"

       "或許某些患者間會(huì)存在一些'共享的新抗原'，但每個(gè)人更可能獲得的是自己特有的、對(duì)其腫瘤具有關(guān)鍵影響的抗原，因此可以說(shuō)，這款疫苗真正實(shí)現(xiàn)了個(gè)性化的精準(zhǔn)治療。"此外，參與試驗(yàn)的患者需滿足過(guò)去12周內(nèi)已接受手術(shù)切除高風(fēng)險(xiǎn)黑色素瘤的條件，以保障治療的最佳效果。在治療方案方面，患者需每三周接受一次1毫克的mRNA疫苗注射，共計(jì)最多9次。同時(shí)，還需持續(xù)約一年每三周接受200毫克的Keytruda治療。這一綜合治療方案旨在為患者提供最佳的治療效果。

       三 結(jié)語(yǔ)

       在新冠疫情大流行的背景下，緊急授權(quán)使用的實(shí)施促使mRNA技術(shù)的研究領(lǐng)域迎來(lái)了蓬勃發(fā)展的春天。mRNA技術(shù)作為一種有效且具備多功能性的平臺(tái)，為癌癥疫苗的研發(fā)提供了全新可能。它不僅能激發(fā)強(qiáng)大的免疫反應(yīng)，顯著提升抗癌能力，還能降低不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。

       當(dāng)前，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）臨床試驗(yàn)網(wǎng)站上收錄的正處于研發(fā)階段的腫瘤疫苗數(shù)量已高達(dá)七千余項(xiàng)，其中mRNA疫苗占據(jù)重要地位，達(dá)到了六百多項(xiàng)。此外，各種新型疫苗，如樹(shù)突細(xì)胞（DC）疫苗等也在不斷涌現(xiàn)，展示著技術(shù)的持續(xù)創(chuàng)新與進(jìn)步。

       我們熱切期待mRNA癌癥疫苗能夠早日完成研發(fā)和臨床試驗(yàn)，進(jìn)而投放市場(chǎng)，為更多患者帶來(lái)福音。通過(guò)精準(zhǔn)抗癌，我們有望實(shí)現(xiàn)將癌癥治療提升到一個(gè)全新水平的美好愿景，為患者提供更加有效、安全的治療方案。

       參考資料：

       [1] Merck Announces Plans to Conduct Clinical Trials of a Novel Investigational Multi-Valent Human Papillomavirus (HPV) Vaccine and Single-Dose Regimen for GARDASIL?9. Retrieved March 13, 2024, from https://www.merck.com/news/merck-announces-plans-to-conduct-clinical-trials-of-a-novel-investigational-multi-valent-human-papillomavirus-hpv-vaccine-and-single-dose-regimen-for-gardasil-9/

       [2] A Study of (Neo)Adjuvant V940 and Pembrolizumab in Cutaneous Squamous Cell Carcinoma (V940-007). Retrieved March 13, 2024, from https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT06295809

       [3] Third pivotal trial for Moderna's personalised immunotherapy. Retrieved March 13, 2024, from https://www.oncologypipeline.com/apexonco/third-pivotal-trial-modernas-personalised-immunotherapy

       [4]Khattak A,et al.Distant metastasis-free survival results from the randomized, phase 2 mRNA-4157-P201/KEYNOTE-942 trial[J]. 2023.

       https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2023.41.17_suppl.LBA9503

       [5]Ni L.Advances in mRNA-Based Cancer Vaccines. Vaccines (Basel). 2023 Oct 16;11(10):1599