EDQM作為一個國際知名的藥政機構，除了出版歐洲藥典和器官移植的各類政策，還對擬進入歐盟市場的原料藥進行評估。為了對原料藥供應商的產(chǎn)品進行評價，EDQM推出了CEP認證項目；這個項目過去被稱為COS認證。隨著CEP認證程序的成熟，認證范圍被擴大，從API擴展到非活性物質。因此，到目前為止，CEP認證項目包含API和輔料這2大類物質。
EDQM在審評物質生產(chǎn)商遞交的申報資料后，發(fā)現(xiàn)很多共性缺陷，因此會定期發(fā)布CEP申報資料十大缺陷，向申請人提供有價值的信息。但是在2023年之前的幾個年度，未發(fā)布類似信息。在2024年春節(jié)期間，EDQM再次發(fā)布《TOP TEN DEFICIENCIES in New Applications for Certificates of Suitability for chemical purity》，再次向各國API和輔料制造商釋放指導信號。筆者將匯總這些信息，相應的解讀，希望對于中國API公司和輔料公司提供有價值的借鑒信息。
第一部分：CEP認證2.0版的影響
◆CEP2.0發(fā)展歷程
---2020年，EDQM發(fā)起這個項目；只是當時處于疫情期間，行業(yè)關注度不高。
---2022年1月，CEP2.0項目征集意見結束。
---2022年10月，分為三個小組來討論。
---202303，EDQM發(fā)布實施文件。
---20230601，CEP2.0項目正式開始實施。
◆CEP2.0項目主要影響領域
◆需要提醒中國制藥行業(yè)關注的領域
在上面表格列出的影響領域里面，可以看到第四個領域是官方數(shù)據(jù)庫的變化。根據(jù)官網(wǎng)信息，EDQM已于2023年6月19日公布了可以分享技術信息國家清單，包括巴西、加拿大、新加坡、以色列、韓國、日本、PIC/S（瑞士）、沙特阿拉伯、南非、中國臺北、澳大利亞、美國、WHO（瑞士）等。這就意味著，當中國企業(yè)向EDQM遞交技術資料后，如果再向這些國家遞交資料，需要保持一致性。
第二部分：過去CEP申報資料典型缺陷分布情況
下面表格根據(jù)EDQM發(fā)布的歷年十大缺陷信息來整理匯總：
|
缺陷排名 |
2009年度 |
2011年度 |
2016年度 |
2023年度 |
|
排名01缺陷 |
3.2.S.2.2/ 3.2.S.2.3 |
3.2.S.2.3 |
S.3.2 |
3.2.S.2.2 |
|
排名02缺陷 |
3.2.S.2.3 |
3.2.S.2.2/ |
S.2.3 |
3.2.S.2.4 |
|
排名03缺陷 |
3.2.S.2.3 |
|
S.2.2, S.2.4 |
3.2.S.3.2 |
|
排名04缺陷 |
3.2.S.3.2 |
3.2.S.4.4 |
S.2.3 |
3.2.S.2.3 |
|
排名05缺陷 |
3.2.S.4.4 |
3.2.S.2.3 |
S.2.3 |
3.2.S.2.3 |
|
排名06缺陷 |
3.2.S.2.3 |
3.2.S.2.3 |
S.2.3 |
3.2.S.2.2 |
|
排名07缺陷 |
3.2.S.4.3 |
3.2.S.2.3 |
S.3.2 |
3.2.S.3.2 |
|
排名08缺陷 |
3.2.S.6 |
3.2.S.2.4 |
S.2.4 |
3.2.S.3.2 |
|
排名09缺陷 |
3.2.S.3.2 |
3.2.S.4.3 |
S.3.2 |
3.2.S.3.2 |
|
排名10缺陷 |
3.2.S.2.3 |
3.2.S.4.3/ 3.2.S.2.2 |
S.2.3 |
3.2.S.2.3 |
說明和分析：
---上面表格中的信息，指的是這個技術缺陷和CTD申報資料對應的章節(jié)編號。
---從上面內容可以看出，針對申請人提交的申報資料，缺陷主要集中于SM選擇和雜質控制。
第三部分：2023年度CEP申報資料典型缺陷解析
在2024年春節(jié)期間，EDQM再次發(fā)布《TOP TEN DEFICIENCIES in New Applications for Certificates of Suitability for chemical purity》。下面介紹這份最新的技術文件，以便中國醫(yī)藥企業(yè)理解歐盟對API的最新管理要求。
◆TOP 1: 3.2.S.2.2
缺乏詳細信息和/或對起始物料引入后的物質制造工藝描述不足（包括第S.2.3節(jié)和第S.2.4節(jié)中給出的信息之間的差異）。（占所有問題的12%）
具體來說：
---對于合成工藝和半合成工藝生產(chǎn)的物質，希望申請人提供合成工藝流程圖。所有合成中間體都應列出，如果屬于非分離中間體，則應放在工藝流程圖的方括號內。
---在EDQM專家審核合成工藝路線時，評估員會檢查CTD申報資料的S.2.2部分、S.2.3部分和S.2.4部分中的信息是否一致。申請人應確保所有使用的原材料（包括回收的材料）均在CTD的第S.2.2部分和 S.2.3部分進行介紹，并且沒有錯誤地包含任何試劑。
---在制造工藝的每個階段，應詳細說明所有原材料的使用數(shù)量和批量大小。
---如果進行中間體或最終物質的混合，工藝描述應明確說明它是按照 ICH Q7 進行的，并且在混合之前對批次進行了全面質量項目的測試。
◆TOP 2: 3.2.S.2.4 and TOP 4: 3.2.S.2.3
為控制分離的中間體（占所有問題的11%）和起始物料（占全部問題的7%）的質量而提出的質量標準不充分或論證不合理。
具體來說：
---希望起始物料和分離中間體的質量標準包括對特定雜質、非特定雜質和總雜質的適當驗收標準。驗收標準應根據(jù)雜質最后形式和雜質的傳遞途徑來證明其合理性（這有時可能需要加標研究）。應討論雜質對最終物質質量的任何潛在風險。
---EDQM評估人員期望任何主要和反復出現(xiàn)的雜質滿足下面要求;
a)這些雜質將被鑒別和/或表征。
b)將根據(jù)雜質最終形式和雜質傳遞途徑討論來論證合理驗收標準。
如果建議的非特定雜質驗收標準比針對特定雜質的建議的驗收標準更寬，這應該是有充分理由的。
應解決質量平衡（含量和總雜質測試結果的總和）的差異。如果存在差異，則應加以解釋。
◆TOP 3: 3.2.S.3.2
對最終物質中存在潛在致突變雜質的風險評估缺乏或缺乏討論。（占所有問題的7.5%）
具體來說：
---CEP申請人應根據(jù)他們對該物質制造工藝的理解，在其申報資料中提供有關潛在致突變雜質的具體討論。這應該包括那些：
a) 在制造工藝中引入的可能性（例如試劑、起始材料等）；
b) 在最終物質合成工藝中生成的；
c) 來自降解產(chǎn)物的情況。
---此類雜質應根據(jù) ICH M7 在申報資料中列出和分類（1 類至 5 類）。對于致突變雜質，應根據(jù)ICH M7原則提出合適的控制策略。
---雜質的毒理學關注閾值 （TTC） 應根據(jù)ICH M7確定。對于TTC的計算，原料藥的最大日劑量 （MDD） 應基于歐盟公開評估報告 （EPAR）、產(chǎn)品特性摘要 （SmPC） 或公認的文獻，例如馬丁代爾，而適當?shù)目山邮軘z入量應基于ICH M7中描述的適當使用持續(xù)時間。
---ICH M7指南的選項3對致突變雜質的控制應通過適當?shù)募訕撕?或殘留研究來證明其合理性。
---ICH M7指南的選項4控制措施應通過證明來支持，即基于對生產(chǎn)工藝的理解和對殘留雜質水平的影響（包括雜質最終形式和清除知識），原料藥中的雜質水平將始終低于可接受的限度。選型4的控制可能還需要得到分析數(shù)據(jù)的支持（例如加標和/或雜質攜帶數(shù)量研究）。
◆TOP 5: 3.2.S.2.3
從引入起始物料開始，最終物質制造過程中使用的原材料（包括回收的物料）的驗收標準（和/或分析方法）缺乏或不充分。（占所有問題的7.1%）
具體來說：
---申請人應確保為最終物質制造工藝中使用的所有原材料提供合適的質量標準。
---在制造工藝后期使用的原材料標準不應包含寬松的標準，除非提供任何適當?shù)睦碛?。應解決使用這些材料（包括回收的材料）對最終物質雜質分布的影響。
---如果在制造工藝中使用魚源性材料或蛋白胨，則應滿足EDQM要求。
◆TOP 6: 3.2.S.2.2
原材料的返工和回收沒有得到充分處理。（占所有問題的6.1%）
具體來說：
---返工：根據(jù)歐盟《Guideline on the Chemistry of Active Substances》指南，在CEP申報資料的第3.2.S.2.2部分，CEP 申請人應提供任何返工工藝步驟的詳細敘述性描述，并定義返工工藝的觸發(fā)因素。諸如"返工是批準的步驟 X 的重復"之類的陳述不被視為適當?shù)奶娲?/p>
---回收：在CTD文件第 3.2.S.2.2部分，CEP 申請人應適當?shù)卮_定制造工藝中材料回收的點，詳細描述如何回收材料，并清楚地確定它們在生產(chǎn)工藝中重新引入的位置。
◆TOP 7: 3.2.S.3.2
與亞硝胺雜質相關的風險評估缺少或不足。（占所有問題的4%）
具體來說:
新的 CEP 申請（化學、半合成、發(fā)酵產(chǎn)品或草藥產(chǎn)品）預計將包括 ICH Q9 和 ICH M7 指南中概述的原則，以及當前 EMA 關于亞硝胺的問答文件（包括其附錄 1）中概述的亞硝胺存在的全面風險評估。風險評估不僅應解決制造工藝中的風險，還應解決制造工藝中使用的材料（起始材料、試劑、新鮮溶劑和回收溶劑等）的引入以及降解物的風險。應適當處理與亞硝胺的形成和攜帶有關的任何風險，同時考慮上述EMA問答文件。
◆TOP 8: 3.2.S.3.2
未能充分說明有關物質的來源、去向和傳遞進入最終物質的情況。（占所有問題的4%）
具體來說：
---僅基于歐洲藥典對雜質規(guī)定的討論通常被認為是不夠的，關于有關物質的討論應涉及其他雜質（例如起始物料、中間體、與工藝相關的雜質和降解物）的形成、殘留和歸宿。
---應解決歐洲藥典各論是否適用于控制藥典各論透明性清單中不存在的雜質（即物質內部其他雜質），建議或要求對最終物質進行控制（例如發(fā)現(xiàn)高于報告限度的雜質）。
---在有關物質討論的背景下，預計諸如"未檢測到"或"低于定量限"之類的陳述將得到相關方法的LOD/LOQ的支持。
◆TOP 9: 3.2.S.3.2
關于殘留溶劑的討論不足。（占所有問題的4%）
具體來說：
---在討論殘留溶劑時，預計諸如"未檢測到"或"低于定量限"之類的陳述將得到相關方法的LOD/LOQ的支持。
---應澄清作為制造工藝的副產(chǎn)品形成的雜質的來源，但這些雜質也是常見的溶劑（例如乙酸、乙醇）。
---在相關情況下，CEP申請人應討論第1類溶劑（例如苯/四氯化碳/1,2-二氯乙烷/1,1-二氯乙烯/1,1,1-三氯乙烷）作為其他溶劑污染物的潛在存在，并證明符合ICH Q3C指南的附件1的要求。
◆TOP 10: 3.2.S.2.3
未能合理識別起始物料。（占所有問題的3.5%）
具體來說：
---應根據(jù) ICH Q11指南和相關問答文件中概述的要求來確定和選擇起始物料。建議的起始物料被認為是可接受的并符合適用指南的原因應在申報資料的第S.2.3部分中詳細解釋。
---將對最終物質有重要結構成分貢獻的物質認定為試劑是不可接受的。根據(jù) ICH Q11指南，此類物質應被確定為起始物料。
作者簡介：zhulikou431，高級工程師、PDA會員、ISPE會員、ECA會員、PQRI會員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計、國際認證、國際注冊、質量體系建設與維護領域，以及無菌檢驗、環(huán)境監(jiān)控等領域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關注制藥宏觀領域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風險管理工作。
相關閱讀：
《龍年談之二：2020-2023年中國企業(yè)歐盟認證情況梳理和趨勢分析》
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2024 上海博華國際展覽有限公司版權所有（保留一切權利）
滬ICP備05034851號-57
