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龍年談之四:中藥標準管理進入歷史新階段

作者:zhulikou431  來源:zhulikou431
  2024-02-09
2024年2月5日,NMPA發(fā)布《國家藥監(jiān)局綜合司公開征求《中藥標準管理專門規(guī)定(征求意見稿)》意見》,鋪上了這塊欠缺的磚。本文將對這份新發(fā)的草案文件進行分析,以幫助中藥企業(yè)理解國家最新政策。

中藥標準管理進入歷史新階段

       藥品標準在確保藥品質(zhì)量,保證患者用藥安全方面,發(fā)揮著關鍵作用。因此世界各國藥政當局都對藥品的質(zhì)量標準管理給予了高度關注。中國國家藥監(jiān)局在過去漫長的歲月中,由于各種原因,遲遲未發(fā)布針對藥品標準管理的高等級文件;而關于中藥標準的管理操作,更因為中藥的復雜性,產(chǎn)生了眾說紛紜的現(xiàn)實困境。

       在2023年7月4日,NMPA發(fā)布《國家藥監(jiān)局關于發(fā)布《藥品標準管理辦法》的公告》(2023年第86號),結束了中國藥政歷史上長期對質(zhì)量標準無高層管理文件的歷史。這個文件還有3個配套文件,為了等待這些配套文件的發(fā)布,因此NMPA擬定《藥品標準管理辦法》自2024年1月1日起施行。

       雖然在2024年1月1日開始《藥品標準管理辦法》已經(jīng)開始實施,但是由于其他配套文件滯后,因此在現(xiàn)實中產(chǎn)生了行政文件不能有效實行的現(xiàn)實錯位。為了盡快解決這個問題,2024年2月5日,NMPA發(fā)布《國家藥監(jiān)局綜合司公開征求《中藥標準管理專門規(guī)定(征求意見稿)》意見》,鋪上了這塊欠缺的磚。本文將對這份新發(fā)的草案文件進行分析,以幫助中藥企業(yè)理解國家最新政策。

       第一部分:《藥品標準管理辦法》的不足

       雖然這份文件的起草和修訂經(jīng)歷了漫長的歲月,但是由于NMPA并未充分考慮中國制藥行業(yè)現(xiàn)實情況,并未從藥政體系全局看待此文件實施后產(chǎn)生的影響,因此很多條款很不合適。具體案例參見下表:

條款

內(nèi)容

分析

第二十五條

新版國家藥品標準頒布后,持有人經(jīng)評估其執(zhí)行的藥品標準不適用新頒布的國家藥品標準有關要求的,應當開展相關研究工作,按照藥品上市后變更管理相關規(guī)定,向藥品審評中心提出補充申請并提供充分的支持性證據(jù)。符合規(guī)定的,核準其藥品注冊標準。

◆MAH如果評估自己的標準不適用于新頒布的國家藥品標準,應該是使用原注冊標準;但是這條卻要求MAH提交補充申請;這實在讓人難以理解。

第三十一條

第三十一條新版國家藥品標準頒布后,執(zhí)行藥品注冊標準的,持有人應當及時開展相關對比研究工作,評估藥品注冊標準的項目、方法、限度是否符合新頒布的國家藥品標準有關要求。

對于需要變更藥品注冊標準的,持有人應當按照藥品上市后變更管理相關規(guī)定提出補充申請、備案或者報告,并按要求執(zhí)行。

◆這條要求和上面一條明顯不同,但是內(nèi)容是對立的。MAH如果要變更標準,需要評估并提出補充申請、備案或者報告。在一個法規(guī)里面,存在2條內(nèi)容完全對立的情況。按照上面第25條和本條(第31條),MAH是無論如何都需要提交補充申請的。

       分析:如果仔細閱讀EMA和EDQM發(fā)布的針對歐盟境內(nèi)藥品質(zhì)量標準變更的文件,會發(fā)現(xiàn)為了協(xié)助企業(yè)快速實施變更,EDQM和EMA的文件更具有實操性;因為避免了反復的現(xiàn)場檢查、抽樣,并快速審評,以確保企業(yè)有充分時間可以應對每次官方標準調(diào)整帶來的影響。

       第二部分:中藥標準管理專門規(guī)定草案的技術要點

       特點1-提出了中藥標準的特殊性

       例如《中藥標準管理專門規(guī)定》的第五條(堅持與臨床安全性、有效性相關聯(lián)原則) 應當堅持以臨床為導向,科學設置中藥標準中的質(zhì)量控制方法、項目和指標,建立與中藥臨床使用安全性和有效性相關聯(lián)的質(zhì)量控制體系。這條要求和2020版《藥品注冊管理辦法》相一致,確保中藥質(zhì)量標準是為客觀評估療效而設立。

       又例如,第六條(堅持整體質(zhì)量控制原則) 中藥標準的研究和制定,應當堅持整體評價質(zhì)量,以實現(xiàn)中藥質(zhì)量的穩(wěn)定可控為目標,根據(jù)關鍵質(zhì)量屬性及產(chǎn)品特點,建立反映中藥整體質(zhì)量的控制方法和指標。這樣的內(nèi)容對于督促中藥研發(fā)人員和團隊深刻中藥質(zhì)控的整體性原則是至關重要的。不能把中藥的每個組分或者每個階段產(chǎn)物分開看,應該整體看待。同樣,這份文件的第七條也從另外一個側面闡釋了整體性原則:中藥材、中藥飲片、中藥 配方顆粒、中藥提取物以及中成藥的藥品標準在技術要求、質(zhì)量控制理念、生產(chǎn)質(zhì)量管理等相關方面應當保持協(xié)調(diào),注重彼此之間量質(zhì)傳遞及轉化的關聯(lián)性。

       再例如,這份文件的第九條(堅持安全性原則) 中藥標準應當關注中藥質(zhì)量安全風險,結合農(nóng)藥殘留、重金屬與有害元素、真菌毒素、植物生長調(diào)節(jié)劑等外源性有毒有害成份及內(nèi)源性有毒有害成份的安全風險評估結果,合理設置必要的檢查項目和限量要求。這和制藥行業(yè)強化安全管理、促進用藥安全的大趨勢是一致的。

       特點2-對支持標準研究的樣品提出明確要求

       這份文件提到,中藥標準的起草單位應當保證標準研究用樣品基原準確、具有代表性。中藥材和中藥飲片標準研究用樣品,應當充分考慮藥材基原、產(chǎn)地、野生品和栽培品、種植養(yǎng)殖方式、生長年限、采收期、產(chǎn)地加工、炮制、生產(chǎn)企業(yè)、貯藏等關鍵質(zhì)量影響因素,對樣品基原進行鑒定,合理評估樣品的批次及數(shù)量,確保樣品的代表性符合要求。研究制定新的中藥材標準,還應當收集藥材基原相關原植物、動物、礦物的標本,在采集標本過程中需要注重收集生態(tài)環(huán)境、存儲方式以及原植物、動物、礦物的有關資料及反映相關標本采收和制作流程等的圖像資料。研究制定中成藥標準、中藥 配方顆粒標準、中藥提取物標準時,應當盡可能收集所有在產(chǎn)企業(yè)的樣品。

       上面這些要求都非常合理與現(xiàn)實,體現(xiàn)了質(zhì)量標準為現(xiàn)實服務、為商業(yè)化工藝服務、為臨床使用藥品服務的基本原則。

       特點3-針對炮制作用的差異提出標準的適應性

       例如規(guī)定中提到:對具有"生熟異治"特點的中藥飲片品種,應當建立區(qū)別于對應生品的專屬性質(zhì)量控制方法,科學合理設置質(zhì)量控制項目。對具有"減毒增效"特點的中藥飲片,應當關注炮制過程對中藥飲片成份的影響,對炮制"減毒增效"機理進行研究,在中藥飲片標準中制定針對性的質(zhì)量控制項目。

       這樣規(guī)定更具有現(xiàn)實操作性和使用價值。在過去很長時間,標準和實際工藝、操作活動分離是不合適的,應該盡快糾正。

       特點4-對于行業(yè)過去長久以來的困惑問題進行了闡釋

       由于中藥特殊性,很多中成藥的標準中包括處方信息和制法信息。過去對于這些信息是否是強制的,如何應用和遵循,存在這較大誤解和爭議。這份文件的第四十一條對此問題進行了明確規(guī)定:中成藥標準中的【制法】項是對中成藥生產(chǎn)工藝的概括性說明,如提取溶劑、提取方法、分離、濃縮、干燥、成型等主要步驟和關鍵參數(shù),一般按照1000個制劑單位規(guī)定制成總量。

       從上面描述看,中成藥標準中的制法內(nèi)容不是強制的,是概括性說明信息。       

       作者簡介:zhulikou431,高級工程師、PDA會員、ISPE會員、ECA會員、PQRI會員、資深無菌GMP專家,在無菌工藝開發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設與維護領域,以及無菌檢驗、環(huán)境監(jiān)控等領域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關注制藥宏觀領域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風險管理工作。

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