筆者近來讀了一篇題目為《【質(zhì)量體系嚴(yán)重偏離GMP】兩藥企被處罰！》的文章，看到讀者留言想知道藥企缺陷如何分級(jí)。筆者今天試著就藥企缺陷如何分級(jí)進(jìn)行分享。
2021年5月24日，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《藥品檢查管理辦法（試行）》。該辦法將GMP缺陷分為"嚴(yán)重缺陷"、"主要缺陷"和"一般缺陷"，其風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)是依次降低的。下圖是筆者就檢查過程發(fā)現(xiàn)的缺陷風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)的確定制定的流程。
首先、缺陷的描述。GMP檢查缺陷的描述應(yīng)客觀、準(zhǔn)確、清晰。一般用5W2H進(jìn)行描述，即何人何時(shí)在何地發(fā)現(xiàn)了因?yàn)樘囟ㄔ蛞l(fā)的特定事情；該事情是如何發(fā)生的且數(shù)量多少。
藥品檢查缺陷描述的要求，包括標(biāo)準(zhǔn)要求、檢查證據(jù)和缺陷3個(gè)部分。同時(shí)需要明確區(qū)分該問題是程序規(guī)定本身的缺陷，還是未遵循程序規(guī)定產(chǎn)生的缺陷。
當(dāng)有1項(xiàng)以上的缺陷涉及質(zhì)量體系同一項(xiàng)基礎(chǔ)性工作，通常應(yīng)將此類缺陷進(jìn)行合并和分組，并作為1個(gè)缺陷項(xiàng)進(jìn)行缺陷分級(jí)。在實(shí)際檢查中，通常最終完成缺陷合并、分組和分級(jí)后確認(rèn)不符合條款。
其次、缺陷分級(jí)。
缺陷分級(jí)可以分為缺陷初步分級(jí)、評(píng)估與調(diào)整兩個(gè)環(huán)節(jié)。
第一、缺陷的初步分級(jí)。缺陷初步分級(jí)是基于不同級(jí)別缺陷的定義對(duì)首次缺陷項(xiàng)進(jìn)行的劃分。缺陷通常分為"嚴(yán)重缺陷"、"主要缺陷"和"一般缺陷"。
1、嚴(yán)重缺陷。嚴(yán)重偏離給產(chǎn)品質(zhì)量帶來嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)一般包括：污染風(fēng)險(xiǎn)，交叉污染風(fēng)險(xiǎn)，關(guān)鍵設(shè)備、關(guān)鍵性人員、質(zhì)量體系的重大風(fēng)險(xiǎn)，即此項(xiàng)缺陷單獨(dú)就可能對(duì)使用者造成危害。具體包括可能對(duì)使用者健康造成危害；故意篡改、歪曲、偽造數(shù)據(jù)的行為；與GMP 要求有嚴(yán)重偏離，對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量帶來嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)；多項(xiàng)關(guān)聯(lián)主要缺陷總體表明某一系統(tǒng)不能有效運(yùn)行的。
2、主要缺陷。經(jīng)評(píng)估認(rèn)為不屬于嚴(yán)重缺陷，則進(jìn)行主要缺陷的評(píng)估。主要缺陷一般包括嚴(yán)重缺陷以外的，可能導(dǎo)致產(chǎn)品不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的缺陷、不能確保GMP 控制措施的有效實(shí)施的缺陷、影響產(chǎn)品質(zhì)量屬性或關(guān)鍵操作與參數(shù)或工藝設(shè)備的缺陷、關(guān)鍵人員履職不足導(dǎo)致放行符合上市許可產(chǎn)品等較大問題的缺陷。具體包括與GMP 要求有較大偏離，對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量帶來較大風(fēng)險(xiǎn)；產(chǎn)品不能按要求放行或質(zhì)量受權(quán)人不能有效履行放行職責(zé)；多項(xiàng)關(guān)聯(lián)一般缺陷表明某一系統(tǒng)不完善。
3、一般缺陷。若評(píng)估認(rèn)為不屬于主要缺陷，則評(píng)級(jí)為一般缺陷。
第二、缺陷評(píng)估與調(diào)整。缺陷初步分級(jí)后，需要結(jié)合缺陷風(fēng)險(xiǎn)增加因素和缺陷風(fēng)險(xiǎn)減少因素開展進(jìn)一步的評(píng)估。
1、風(fēng)險(xiǎn)增加。風(fēng)險(xiǎn)增加因素包括：重復(fù)出現(xiàn)的缺陷；缺陷的組合和合并；產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于一些高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品，某些一般缺陷或主要缺陷需要升級(jí)為主要缺陷或嚴(yán)重缺陷。
2、風(fēng)險(xiǎn)減少。風(fēng)險(xiǎn)減少因素包括產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)因素和其他風(fēng)險(xiǎn)降低因素兩類。對(duì)于一些低風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品，某些主要缺陷或嚴(yán)重缺陷需要降為一般缺陷或主要缺陷。其他風(fēng)險(xiǎn)因素降低因素通常只有在已經(jīng)建立了可以降低相關(guān)缺陷風(fēng)險(xiǎn)的輔助或相關(guān)系統(tǒng)時(shí)考慮。
3、風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)的確定。這包括確定缺陷風(fēng)險(xiǎn)的嚴(yán)重程度、確定缺陷發(fā)生的頻次和確定缺陷的風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別三部分。
確定缺陷風(fēng)險(xiǎn)的嚴(yán)重程度。根據(jù)嚴(yán)重缺陷和主要缺陷的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，嚴(yán)重缺陷的嚴(yán)重程度為"高"；主要缺陷的嚴(yán)重程度為"中"；一般缺陷的嚴(yán)重程度為"低"。
確定缺陷發(fā)生的頻次。根據(jù)檢查發(fā)現(xiàn)，同一事項(xiàng)的缺陷小于等于3 條的為"低"；同一事項(xiàng)的缺陷在3～5 條的為"中"；同一事項(xiàng)的缺陷5 條以上為"高"。
確定缺陷的風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別。根據(jù)缺陷風(fēng)險(xiǎn)的嚴(yán)重程度，以及同一事項(xiàng)缺陷發(fā)生的頻次，對(duì)缺陷風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)進(jìn)行調(diào)整。如果同一事項(xiàng)的缺陷發(fā)現(xiàn)超過5次，即合并后將缺陷等級(jí)升高一級(jí)。
最后，確認(rèn)不符合項(xiàng)條款。基于缺陷分級(jí)的進(jìn)一步的評(píng)估后，每項(xiàng)缺陷的內(nèi)容已基本確定，最后需要對(duì)應(yīng)完善每條缺陷的法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)。
作者簡介：老陳，質(zhì)量管理專家，從事食品與制藥行業(yè)質(zhì)量管理和質(zhì)量控制相關(guān)工作近二十年，歷任QA主管、質(zhì)量部長、質(zhì)量經(jīng)理和生產(chǎn)廠長等職。在國內(nèi)著名的跨國明膠企業(yè)負(fù)責(zé)質(zhì)量和食品安全管理體系管理工作。
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