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CPHI制藥在線 資訊 A001 一文了解分析方法驗(yàn)證與確認(rèn)

一文了解分析方法驗(yàn)證與確認(rèn)

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作者:A001  來(lái)源:CPhI制藥在線
  2022-05-27
在藥物分析活動(dòng)中為使測(cè)試結(jié)果準(zhǔn)確可靠,必須對(duì)采用的分析方法的準(zhǔn)確性、科學(xué)性和可行性進(jìn)行驗(yàn)證,以充分表明分析方法符合測(cè)試項(xiàng)目的目的和要求,這就是我們通常所說(shuō)的要對(duì)分析方法進(jìn)行驗(yàn)證。

       在藥物分析活動(dòng)中為使測(cè)試結(jié)果準(zhǔn)確可靠,必須對(duì)采用的分析方法的準(zhǔn)確性、科學(xué)性和可行性進(jìn)行驗(yàn)證,以充分表明分析方法符合測(cè)試項(xiàng)目的目的和要求,這就是我們通常所說(shuō)的要對(duì)分析方法進(jìn)行驗(yàn)證。我們所使的檢驗(yàn)方法理論上都應(yīng)是經(jīng)過(guò)驗(yàn)證和確認(rèn)的,從法規(guī)的角度來(lái)說(shuō),你在實(shí)驗(yàn)室應(yīng)用的無(wú)論是原料、輔料、中間體、成品,所有的分析方法都應(yīng)該是經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的,是一個(gè)基本要求。

       哪些情況需要驗(yàn)證分析方法呢,一般包括以下幾種情況,包括剛開(kāi)發(fā)的分析方法(建立新方法),修正或建立分析方法用于新的問(wèn)題,分析方法變更如相確定清潔驗(yàn)證過(guò)程中對(duì)活性殘留的檢測(cè)方法,這種檢測(cè)方法一般都是由產(chǎn)品的含量檢測(cè)方法來(lái)轉(zhuǎn)化的,分析方法在不同實(shí)驗(yàn)室和分析人員中使用,分析方法在不同的儀器是使用,證明兩個(gè)分析方法的等效性等。

       分析方法驗(yàn)證的具體指標(biāo)有那些:

       驗(yàn)證的指標(biāo)有準(zhǔn)確度、精密度、專屬性、檢測(cè)限、定量限、線性范圍和內(nèi)容性。

       下文解釋一系列名詞,準(zhǔn)確度和精密度,準(zhǔn)確度是指在真實(shí)值或認(rèn)可的參考值與測(cè)量值之間的相近程度。

       精密度是指在規(guī)定條件下對(duì)均質(zhì)樣品多次取樣進(jìn)行的一系列的檢測(cè)結(jié)果的接近程度,精密度可以從重復(fù)性、中間精密度、重現(xiàn)性三個(gè)層次考察。

       在相同操作條件下較短的時(shí)間間隔的精密度稱為重復(fù)性,實(shí)驗(yàn)室內(nèi)部條件改變等情況下的精密度稱為中間精密度,不同實(shí)驗(yàn)室之間的精密度稱這重現(xiàn)性。

       專屬性是指在一些可能存在的組分如雜質(zhì)、降解物、基質(zhì)等對(duì)被分析物準(zhǔn)確可靠測(cè)定的能力。像鑒別實(shí)驗(yàn)、雜質(zhì)檢測(cè)和含量測(cè)定均需考察專屬性。

       檢測(cè)限是指樣品中被分析物質(zhì)能夠被檢測(cè)到的最低量,但不一定是準(zhǔn)確定量。檢測(cè)限反映方法是否具備足夠的檢測(cè)靈敏度,常用的方法有直觀法,信噪比法、標(biāo)準(zhǔn)偏差和斜率法。 定量限是具有合適的準(zhǔn)確性和精密度的條件下,能夠定量測(cè)定分析組分的最低限度,定量限體現(xiàn)分析方法是否具備靈敏的定量檢測(cè)能力,微量衡量藥物分析,定量測(cè)定雜質(zhì)和降解產(chǎn)物時(shí)就確定方法的定量限。

       線性是指在給定的范圍內(nèi)檢測(cè)結(jié)果與樣品中被分析物質(zhì)的濃度成比例關(guān)系的能力,范圍是指達(dá)到一定的精密度、準(zhǔn)確度和線性條件下測(cè)試方法適用的高低限濃度或量的區(qū)間。

       耐用性是指參數(shù)適當(dāng)發(fā)生細(xì)小變化時(shí)測(cè)量能力保持不受影響,可用于說(shuō)明正常使用時(shí)的可靠性,用于為日常檢驗(yàn)提依據(jù)的分析方法。典型的變動(dòng)因素有樣品提取次數(shù)和時(shí)間、被測(cè)溶液的穩(wěn)定性,液相色譜的典型變動(dòng)包括流動(dòng)相組成pH、色譜柱、溫度、檢測(cè)波長(zhǎng)。

       分析方法驗(yàn)證具體有哪些步驟?

       以圖片形式概括:

分析方法驗(yàn)證具體步驟

       新方法的驗(yàn)證步驟包括開(kāi)發(fā)新方法,確定驗(yàn)證方案確定實(shí)驗(yàn)參數(shù)及及接受標(biāo)準(zhǔn),驗(yàn)證使用的儀器人員、試劑、運(yùn)行驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)。根據(jù)結(jié)果調(diào)整方法或接受標(biāo)準(zhǔn)運(yùn)行,完成驗(yàn)證實(shí)驗(yàn),建立該方法的SOP,確定日常工作中系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn),最終完成完整的驗(yàn)證報(bào)告。

       方法轉(zhuǎn)移

       我們?cè)趯?shí)際的工作中牽扯的方法轉(zhuǎn)移的情況是非常多的,比如說(shuō)最常見(jiàn)的我們方法研發(fā)的實(shí)驗(yàn)室轉(zhuǎn)移到產(chǎn)品檢驗(yàn)(QC)實(shí)驗(yàn)室,這個(gè)也是一個(gè)方法的轉(zhuǎn)移,一個(gè)大的制藥集團(tuán)從研發(fā)轉(zhuǎn)移到QC這也是一個(gè)轉(zhuǎn)移,這是不同的實(shí)驗(yàn)室之間的轉(zhuǎn)移,方法接收的實(shí)驗(yàn)室在使用這個(gè)方法。接收方法的實(shí)驗(yàn)室就需要證明其能夠成功的在本實(shí)驗(yàn)室中運(yùn)行該方法,這也是方法轉(zhuǎn)移。

       還有一些轉(zhuǎn)移的情況,諸如由于生產(chǎn)線的轉(zhuǎn)移使分析方法從A生產(chǎn)地點(diǎn)轉(zhuǎn)移到了B生產(chǎn)地點(diǎn)。分析方法由MAH公司轉(zhuǎn)移到了合同加工公司。它的方法開(kāi)發(fā)了以后是一定要轉(zhuǎn)讓出去的。甲公司購(gòu)買了乙公司的產(chǎn)品,方法由甲公司轉(zhuǎn)移到了乙公司。包括藥品的原料、輔料等。這些都會(huì)涉及到方法的轉(zhuǎn)移。

       目前對(duì)于很多的制藥企業(yè)來(lái)說(shuō)都建立了內(nèi)部轉(zhuǎn)移的指導(dǎo)文件,也就是我們的方法轉(zhuǎn)移標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程?,F(xiàn)在2020版的藥典有一個(gè)明確的指導(dǎo)原則,不用像以前一樣,要么是做的太多,要么是做的太少。

       分析方法轉(zhuǎn)移的概念包括三個(gè)要素,方法建立實(shí)驗(yàn)室、方法接收的實(shí)驗(yàn)室和比對(duì)性實(shí)驗(yàn)。所謂的轉(zhuǎn)移就必須至少包括2 個(gè)實(shí)驗(yàn)室,一個(gè)是方法建立的實(shí)驗(yàn)室一個(gè)是方法接收的實(shí)驗(yàn)室。方法建立的實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)分析方法的建立和驗(yàn)證,當(dāng)其它實(shí)驗(yàn)室需要按照以經(jīng)建立好的方法進(jìn)行檢驗(yàn)時(shí),這些實(shí)驗(yàn)室統(tǒng)稱為方法接收實(shí)驗(yàn)室。

       方法接收實(shí)驗(yàn)室需要證明其能夠成功的在本實(shí)驗(yàn)室操作該方法,最常用的方法就是對(duì)比性測(cè)試。如果接收實(shí)驗(yàn)室采用該方法對(duì)樣品測(cè)定的結(jié)果與方法建立實(shí)驗(yàn)室測(cè)定結(jié)果符合相關(guān)的接受標(biāo)準(zhǔn),證明方法接收實(shí)驗(yàn)室能夠操作此方法,方法轉(zhuǎn)移證明是成功的。

       被測(cè)樣品的數(shù)量和方法的重要性、復(fù)雜性和接收實(shí)驗(yàn)室此前是否有操作此類方法的經(jīng)驗(yàn)有關(guān),所以在方法轉(zhuǎn)移之前,要注意確保方法接收實(shí)驗(yàn)室工作人員對(duì)方法中涉及的關(guān)鍵參數(shù)有詳細(xì)的了解,很重要的一點(diǎn)是轉(zhuǎn)移程序?qū)Σ僮麝P(guān)鍵參數(shù)的說(shuō)明也要詳細(xì)。轉(zhuǎn)移程序還要明確雙方實(shí)驗(yàn)室的職責(zé),進(jìn)行一個(gè)良好的溝通,同時(shí)確定各種參數(shù)的可接收范圍。

       對(duì)比性測(cè)試中需要考慮的因素主要包括:

       1. 要提供若干批次的測(cè)試樣品(如2-5批)

       2. 被測(cè)樣品的濃度級(jí)別(1-3個(gè)濃度)

       3. 重復(fù)測(cè)定次數(shù)(4-6次)

       4. 分析時(shí)間(1-3天)

       5. 分析儀器(型號(hào)相同或者不同)

       如果我們是做新藥研發(fā)的,對(duì)于進(jìn)口藥品的注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn),藥監(jiān)機(jī)構(gòu)涉及方法轉(zhuǎn)移的一項(xiàng)重要工作就是進(jìn)口藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的復(fù)核,進(jìn)口藥品的質(zhì)量復(fù)核,根據(jù)我國(guó)《藥品注冊(cè)管理辦法》的規(guī)定,當(dāng)國(guó)外藥品申請(qǐng)?jiān)谥袊?guó)上市時(shí),需要報(bào)送3批樣品在中食藥品檢定研究院或各口岸的檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的復(fù)核,同時(shí)提交相應(yīng)的分析方法,方法學(xué)驗(yàn)證以及3批樣品的出場(chǎng)檢驗(yàn)結(jié)果。這個(gè)就是一個(gè)最典型的方法轉(zhuǎn)移,我們?cè)谀玫劫|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的時(shí)候,首先要查各國(guó)藥典美國(guó)、英國(guó)、歐洲、日本、中國(guó)藥典,看這個(gè)品種的收載情況,進(jìn)行方法的比較,限度的比較,并不是說(shuō)你提供的標(biāo)準(zhǔn)就要照著做一遍就OK了,比如說(shuō)有關(guān)物質(zhì),我們可能要做一個(gè)檢測(cè)限,含量對(duì)三批結(jié)果進(jìn)行一個(gè)比對(duì),我們做出的三批與報(bào)告單進(jìn)行一個(gè)比較。針對(duì)具體企業(yè)間轉(zhuǎn)移的品種可能就更復(fù)雜一些。

       方法的確認(rèn)

       在日常的檢驗(yàn)工作中,經(jīng)常方法確認(rèn)和方法轉(zhuǎn)移以及方法驗(yàn)證這3個(gè)概念相混淆,尤其是方法確認(rèn),大家的理解各不相同,做法各異。方法確認(rèn)的核心有三點(diǎn),首先確認(rèn)的是藥典的分析方法或法定的分析方法進(jìn)行確認(rèn),你建立一個(gè)新方法一定是法定的方法。第二證明藥典分析方法或法定的分析方法適用于被測(cè)樣品,被測(cè)樣品質(zhì)量可控,方法可行。第三證明方法的使用人員有能力成功的操作藥典分析方法或法定的分析方法。比如說(shuō)研發(fā)人員在對(duì)藥典的方法對(duì)研發(fā)的產(chǎn)品進(jìn)行檢驗(yàn)的時(shí)候,不可能再進(jìn)行好多的驗(yàn)證,我們是通過(guò)系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn)證明操作人員能夠成功的來(lái)操作藥典的分析方法。

       關(guān)于方法的確認(rèn),WHO、 ISO17025、 FDA 、USP發(fā)布的指導(dǎo)原則,國(guó)際上權(quán)威的機(jī)構(gòu)的共同意見(jiàn)是,只要是方法確認(rèn)。一定是藥典的分析方法或法定的分析方法,對(duì)于第二點(diǎn)和第三點(diǎn)來(lái)說(shuō),WHO、 FDA 、USP的側(cè)重點(diǎn)就有所不同。

       WHO 在藥品質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室操作規(guī)范是明確指出,方法確認(rèn)是證明一個(gè)藥典的分析方法或經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的法定分析方法適用于本次檢驗(yàn)的過(guò)程。WHO的定義側(cè)重于強(qiáng)調(diào)第二點(diǎn),證明藥典分析方法對(duì)產(chǎn)品的適用性。

       ISO17025 、FDA 、以及USP對(duì)分析方法確認(rèn)的定義基本上可以總結(jié)為,檢驗(yàn)室驗(yàn)室和方法使用者應(yīng)該證明其對(duì)藥典方法有充分的了解并且有能力重現(xiàn)藥典方法,可見(jiàn)ISO17025 、FDA 、以及USP對(duì)方法確認(rèn)側(cè)重于第三點(diǎn),強(qiáng)調(diào)檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室人員和檢驗(yàn)人員操作藥典方法的能力。

       如果將WHO和FDA以及USP的定義結(jié)合起來(lái),就是說(shuō)一個(gè)相對(duì)完整的方法確認(rèn)是證明藥典分析方法或法定分析方法適用于被測(cè)樣品,被測(cè)樣品質(zhì)量可控,方法可行,同時(shí)還證明方法使用人員有能力成功操作藥典分析方法和法定分析方法。

       藥品分析實(shí)驗(yàn)室在采用藥典分析方法或法定分析方法進(jìn)行檢驗(yàn)時(shí),不需要對(duì)分析方法進(jìn)行驗(yàn)證,但需要對(duì)分析方法進(jìn)行確認(rèn),以證明承擔(dān)檢驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)室能夠正確操作藥典方法。具體確認(rèn)那些內(nèi)容,則沒(méi)有明確的規(guī)定,應(yīng)根據(jù)方法本身的特點(diǎn)和檢驗(yàn)人員對(duì)方法操作的熟練程度由檢驗(yàn)室自己確定。

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