想通過(guò)FDA，必須學(xué)會(huì)FDA檢查的思路，從警告信學(xué)起！

　　如果您的企業(yè)也正在準(zhǔn)備通過(guò)FDA認(rèn)證，那么對(duì)于483報(bào)告信的學(xué)習(xí)和開(kāi)展針對(duì)性的自查，或許是快速認(rèn)識(shí)自我的方式，做為一個(gè)醫(yī)藥質(zhì)量管理工作者，這幾個(gè)成語(yǔ)我想我們是要有深刻理解它的意思———“舉一反三”、“觸類旁通”、“融匯貫通”。別人家好的東西我們要學(xué)習(xí)，別人不好的東西我們要反思。483報(bào)告展示的內(nèi)容對(duì)于我們準(zhǔn)備要通過(guò)FDA的企業(yè)來(lái)說(shuō)，有很好的參價(jià)值，如果有同類問(wèn)題我們要加以改正，同類問(wèn)題我們可以避免。

　　圖源：FDA官網(wǎng)

　　FDA現(xiàn)場(chǎng)缺陷報(bào)告（又稱“483報(bào)告”）是企業(yè)質(zhì)量體系出現(xiàn)問(wèn)題的直接反映，企業(yè)對(duì)483合理恰當(dāng)?shù)幕貜?fù)將很大程度上避免收到FDA的警告信，從而順利通過(guò)檢查。

　　2022年3月9日，F(xiàn)DA接連發(fā)布了2封針對(duì)無(wú)菌藥品生產(chǎn)企業(yè)（企業(yè)名稱已忽略）的483表格。同樣是生產(chǎn)無(wú)菌產(chǎn)品，兩家企業(yè)都出現(xiàn)了諸如環(huán)境清潔、消殺不徹底，潔凈區(qū)空氣處理或驗(yàn)證不到位等情況。而且還存在人員的無(wú)菌操作意識(shí)不強(qiáng)，共線生產(chǎn)時(shí)清場(chǎng)不徹底的缺陷。筆者總結(jié)、對(duì)比分析了兩份483的內(nèi)容，供各位一同學(xué)習(xí)無(wú)菌產(chǎn)品的常見(jiàn)缺陷與合規(guī)要求。

　　警告信1

　　觀察1：消毒劑接觸時(shí)間（也稱為“停留時(shí)間”）和被消毒物品的覆蓋范圍沒(méi)有達(dá)到足夠的消毒水平。

　　我們都知道消毒是否有效，除了取決于消毒劑的效力以外，消毒時(shí)間也是一個(gè)很重要的參數(shù)，當(dāng)我們?cè)谧鲞^(guò)消毒劑效力驗(yàn)證以后，對(duì)于消毒器具的消毒時(shí)間，比如浸泡時(shí)間，保濕時(shí)間、多大的物品消毒劑使用多大的量，單位面積的消毒劑使用量都就做出要求，形成規(guī)程供操作人員執(zhí)行。所規(guī)定的要具體，任何一位員工依照消毒規(guī)程去做能夠得到相同的消毒效果。

　　觀察2：ISO-5級(jí)無(wú)菌加工區(qū)域存在難以清潔和可能產(chǎn)生微粒的設(shè)備或表面。例如，在B級(jí)生產(chǎn)區(qū)中使用帶有暴露木質(zhì)材料的長(zhǎng)凳。

　　這個(gè)木質(zhì)材質(zhì)，表面粗糙容易藏污，并不易清潔，再一個(gè)死角太多，還吸水，這是典型的民用物品，不管你是無(wú)菌生產(chǎn)還是口服制劑，潔凈區(qū)就不能有這個(gè)，必須更換成衛(wèi)生材質(zhì)或與產(chǎn)品級(jí)別相當(dāng)?shù)牟牧?，同時(shí)舉一反三，其它工具如操作的鑷子、鏟子、剪刀等都就使用衛(wèi)生級(jí)別（如不銹鋼材質(zhì)）并易于清潔和消毒，或使用一次性無(wú)菌用品。

　　觀察3：設(shè)施設(shè)計(jì)允許劣質(zhì)空氣流入更高潔凈級(jí)別的區(qū)域。例如，非潔凈區(qū)的空氣經(jīng)由某種渠道通入ISO-7區(qū)域造成污染。

　　我們可以想像一下清凈環(huán)境的墻板裂縫了、開(kāi)膠了，原因可能是廠房時(shí)間久了接縫開(kāi)膠、設(shè)備振動(dòng)導(dǎo)致設(shè)備與凈化板材間縫隙變大、熱脹冷縮開(kāi)裂等，所以可以看出企業(yè)對(duì)于廠房設(shè)施的日常維護(hù)不到位，對(duì)廠房維護(hù)不重視，同樣裂縫也會(huì)導(dǎo)致壓差的不穩(wěn)定，能耗升高、空氣不經(jīng)過(guò)濾就進(jìn)入操作間導(dǎo)致交叉污染。

　　觀察4：ISO-5區(qū)域未在動(dòng)態(tài)條件下獲得認(rèn)證。例如，沒(méi)有對(duì)無(wú)菌操作下的單向氣流進(jìn)行驗(yàn)證。沒(méi)有對(duì)該區(qū)域的環(huán)境指標(biāo)進(jìn)行確認(rèn)或者說(shuō)是定期的再確認(rèn)，不能證明環(huán)境是持續(xù)受控的狀態(tài)。

　　對(duì)于A級(jí)區(qū)在生產(chǎn)過(guò)程是應(yīng)該有在線的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)裝置，對(duì)粒子水平、壓差、風(fēng)速等進(jìn)行監(jiān)測(cè)。如果設(shè)備帶有監(jiān)測(cè)裝置而沒(méi)有開(kāi)啟是不合適的，如果沒(méi)有配置在線裝置那就需要加裝了。

　　警告信2：

　　觀察1：在緊鄰生產(chǎn)區(qū)域的地方觀察到害蟲(chóng)。例如，檢察員分別在ISO-5潔凈層流罩后方和右側(cè)的垃圾桶旁，發(fā)現(xiàn)了兩只明顯的死蒼蠅。

　　說(shuō)明企業(yè)蟲(chóng)鼠控制措施不到位，外圍的控制設(shè)施是可能無(wú)效，是否設(shè)置了？設(shè)施有沒(méi)有定期的維護(hù)，這也可能與廠房維護(hù)有關(guān)系，對(duì)于昆蟲(chóng)的控制措施應(yīng)檢查其有效性，另外調(diào)查昆蟲(chóng)的進(jìn)入途徑，檢查廠房有無(wú)需有維修的地方。如果企業(yè)沒(méi)有蟲(chóng)鼠控制相關(guān)經(jīng)驗(yàn)可以借助外包方，有專業(yè)技術(shù)的單位去做這個(gè)事情，這樣的話或許更有效。

　　觀察2：在生產(chǎn)區(qū)域觀察到非微生物污染。例如，在整個(gè)ISO-7潔凈室的地板上觀察到明顯的黑色碎片；墻上膠帶剝落，并帶有明顯的黑色殘留物?，F(xiàn)場(chǎng)衛(wèi)生不達(dá)標(biāo)，生產(chǎn)區(qū)不使用的物品不應(yīng)出現(xiàn)在現(xiàn)場(chǎng)，這也從側(cè)面反應(yīng)，人員對(duì)于現(xiàn)場(chǎng)操作規(guī)程和清潔規(guī)程的熟悉程度不夠，再一個(gè)對(duì)操作人員清潔規(guī)程培訓(xùn)做的不好，就應(yīng)該對(duì)于崗位人員進(jìn)行再培訓(xùn)，并制訂定期的培訓(xùn)效果評(píng)估方法，或考核或定期培訓(xùn)。

　　觀察3：在填充無(wú)菌產(chǎn)品前后，人員進(jìn)行的操作阻礙了開(kāi)放容器周圍的空氣流通。例如，在垂直氣流ISO-5區(qū)域中，工作人員被觀察到手和前臂放在暴露的無(wú)菌注射產(chǎn)品小瓶上方。人員擾亂了產(chǎn)品上方潔凈氣流，使產(chǎn)品發(fā)生污染的概率增加，人員操作不規(guī)范，說(shuō)明關(guān)鍵生產(chǎn)區(qū)域人員的操作水平和無(wú)菌保證意識(shí)有待提高，有時(shí)候僅僅通過(guò)培訓(xùn)難以達(dá)到理想的效果，可以在培訓(xùn)后開(kāi)展一些看現(xiàn)場(chǎng)模擬無(wú)菌生產(chǎn)實(shí)操的方式，操作人員輪流演示無(wú)菌操作，讓大家共同探討一個(gè)那些地方做的不好，可能這樣會(huì)更加深刻。

　　觀察4：高效空氣過(guò)濾器（HEPA過(guò)濾器）沒(méi)有圍繞支撐框架的每個(gè)周邊進(jìn)行密封。例如，ISO-7潔凈區(qū)內(nèi)觀察到其中一個(gè)HEPA過(guò)濾器有一個(gè)角沒(méi)有固定在隔板上。過(guò)濾器安裝不到位，或都由于時(shí)間久了過(guò)濾器堵塞風(fēng)管壓力增大，導(dǎo)致支撐部位脫扣，氣流不經(jīng)過(guò)高效過(guò)濾器而直接進(jìn)入潔凈區(qū)。應(yīng)做好過(guò)濾器的安裝確認(rèn)檢查，并且要定期檢查過(guò)濾器的完好性，完好性檢查可以和日常的風(fēng)速風(fēng)量檢測(cè)同步進(jìn)行。

　　觀察5：人員未進(jìn)行消毒以防止污染。例如，在拿取實(shí)驗(yàn)用品重新進(jìn)入ISO-5層流罩時(shí)，沒(méi)有對(duì)手套進(jìn)行消毒從較低潔凈度的空氣轉(zhuǎn)移到較高潔凈度的空氣中，也沒(méi)有用無(wú)菌濕巾擦拭塞子袋。

　　還是人員的操作問(wèn)題，對(duì)于關(guān)鍵工序的人員，一些必要的無(wú)菌操作規(guī)范和流程是要掌握的，對(duì)于物品轉(zhuǎn)移的程序要做好消毒工作，并進(jìn)行傳遞程序的驗(yàn)證。

　　觀察6：人員的防護(hù)服穿著不當(dāng)，可能導(dǎo)致防護(hù)服被污染。具體來(lái)說(shuō)，工作人員在生產(chǎn)無(wú)菌注射藥品時(shí)所戴的口罩沒(méi)有遮住鼻子；試圖用戴著無(wú)菌手套的手固定面罩，并且在繼續(xù)藥品制備操作前未對(duì)手進(jìn)行消毒。

　　在這里說(shuō)點(diǎn)正確的操作，操作人員的雙手在生產(chǎn)中應(yīng)定期噴灑消毒劑，手臂盡量不要觸摸其它與生產(chǎn)無(wú)關(guān)的東西。并且用臂應(yīng)保持在身體的上部。

　　觀察7：生產(chǎn)危險(xiǎn)藥物的同時(shí)，沒(méi)有提供足夠的清潔用具，以防止交叉污染。具體來(lái)說(shuō)，對(duì)非專用攪拌機(jī)清潔不充分，使攪拌機(jī)混入了黃體酮和褪黑素等活性藥物成分；使用非藥用級(jí)別的清潔劑來(lái)清潔配制藥物的設(shè)備。

　　對(duì)于任何生產(chǎn)都是不允許出現(xiàn)的，我們藥品生產(chǎn)的宗旨就是保證藥品安全有效，并最大限度的降低產(chǎn)品間的污染的交叉污染。清潔過(guò)程盡量不要為了清潔而引入新的物質(zhì)，更何況是生產(chǎn)工藝中不存在的物質(zhì)，清潔方法的不適用、清潔程序的不適用，清潔驗(yàn)證通過(guò)沒(méi)有通過(guò)，是不中驗(yàn)證的清潔中的最差條件？如待清潔保持時(shí)間、連續(xù)最長(zhǎng)生產(chǎn)時(shí)間后的清潔驗(yàn)證結(jié)果合格了嗎？

　　針對(duì)警告信我們還要做好對(duì)于問(wèn)題的回復(fù)，我們回復(fù)的結(jié)果可以被認(rèn)可就不會(huì)上升為最終的警告信，不過(guò)一旦公開(kāi)了的信，就是我們都能看到的警告信可能此企業(yè)就已經(jīng)失去了美國(guó)銷售權(quán)，這才是警告信可怕的地方。