日前，蘇州君境生物醫(yī)藥科技有限公司1類新藥「WJ01075片」在國內(nèi)獲得臨床試驗?zāi)驹S可，適應(yīng)癥為：晚期惡性腫瘤。
WJ1075是微境生物研發(fā)的一款XPO1抑制劑。2020年9月，君實生物與微境生物共同投資成立君境生物，主要開發(fā)微境生物授權(quán)給君實生物的4款小分子藥物，即WJ1024/WJ1075（以君實生物最終選定的其中之一為準）、WJ05129、APL1898和WJ13404。
XPO1，即核輸出蛋白1，又叫染色體區(qū)域穩(wěn)定蛋白1（CRM1），屬于核轉(zhuǎn)運蛋白的importin-β超家族，能將至少221種含核輸出信號（NES）的蛋白質(zhì)（如p53、RB1和p27）和一部分細胞核RNA排出到細胞質(zhì)，在維持細胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)中起著至關(guān)重要的作用。
研究發(fā)現(xiàn)，XPO1 在骨髓瘤、淋巴瘤、卵巢癌、腦膠質(zhì)母細胞瘤、骨肉瘤、胰 腺癌、宮頸癌和胃癌等多種惡性腫瘤中過表達，通過轉(zhuǎn)運多種抑癌轉(zhuǎn)錄因子和促癌基因 mRNA 的出核，從而抑制抑癌通路和激活促癌通路，促進腫瘤細胞的生長和存活。抑制 XPO1 可以恢復(fù)腫瘤抑制蛋白的功能，抑制促癌基因的表達，進而治療腫瘤。
目前，全球僅批準一款 XPO1 抑制劑，即Karyopharm Therapeutics的selinexor（ATG-010，塞利尼索）。該藥是一款首創(chuàng)的口服選擇性核輸出抑制劑，通過抑制核輸出蛋白XPO1，促使腫瘤抑制蛋白和其他生長調(diào)節(jié)蛋白的核內(nèi)儲留和活化，并下調(diào)細胞漿內(nèi)多種致癌蛋白水平，從而誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡。
在美國，selinexor于2019年7月被FDA批準聯(lián)合低劑量地塞米松用于治療復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤，商品名為Xpovio。隨后，Xpovio又被FDA批準單藥治療復(fù)發(fā)難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤（2020.06），以及聯(lián)合治療既往接受過至少一次治療的多發(fā)性骨髓瘤（2020.12）。
在歐洲，selinexor于2021年3月被EMA批準聯(lián)合地塞米松，用于治療既往接受過至少4種療法且其疾病對至少2種蛋白酶體抑制劑(PI)、2種免疫抑制劑(IMiD)、1種抗CD38單克隆抗體難治、接受最后一種療法時疾病進展的復(fù)發(fā)和/或難治性多發(fā)性骨髓瘤(RRMM)成人患者，商品名為Nexpovio。
在國內(nèi)，德琪醫(yī)藥于2018年5月將selinexor引進國內(nèi)。2021年12月，selinexor被NMPA批準聯(lián)合地塞米松，治療既往接受過治療且對至少一種蛋白酶體抑制劑，一種免疫調(diào)節(jié)劑以及一種抗CD38單抗難治的復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤。
此外，目前國內(nèi)還有幾款在研XPO1 抑制劑，詳見下表。其中ATG-016和ATG-527均由Karyopharm Therapeutics研發(fā)，后被德琪醫(yī)藥引進。
? ATG-016是一款口服高選擇性下一代XPO1抑制劑，較第一代selinexor具有更好的藥理特性和較低的血腦屏障滲透性，從而實現(xiàn)更高頻次的給藥以及更高的耐受劑量，在治療晚期實體瘤和血液瘤的I期臨床試驗中已顯示出初步的抗腫瘤活性。臨床前數(shù)據(jù)顯示，ATG-016對于由EBV和HPV等病毒誘發(fā)的腫瘤的生長具有抑制效應(yīng)。
? ATG-527是一款新型SINE化合物，可有效抑制犬腫瘤細胞系出核蛋白XPO1，也可降低病毒的復(fù)制水平。目前，該藥正在進行EBV（人類皰疹病毒第四型）、RSV（呼吸道合胞病毒）感染、CMV（巨細胞病毒）感染及SLE（系統(tǒng)性紅斑狼瘡）等相關(guān)疾病的臨床研究。
? WJ01024(JS110)是一種核輸出蛋白XPO1的小分子抑制劑，擬用于治療晚期腫瘤。臨床前研究結(jié)果表明，JS110 特異性阻斷 XPO1 蛋白功能，抑制包括 p53 在內(nèi)多種抑癌蛋白出核，加強抑癌蛋白功能。JS110 體外抑制多種腫瘤細胞生長，誘發(fā)腫瘤細胞死亡。在腫瘤動物模型中，JS110 單藥或者聯(lián)用可抑制多種血液和實體腫瘤生長。2021年8月，該藥在國內(nèi)啟動首次啟動臨床試驗。
而且，國外還有幾款在研XPO1抑制劑，如渤健的BIIB-100、Stemline Therapeutics的SL-801。其中BIIB-100被開發(fā)用于治療肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥（ALS），目前處于Ⅰ期臨床。SL-801是一款可逆的口服XPO1抑制劑，具有CRM1降解和抗腫瘤活性，其與XPO1結(jié)合的可逆性有望降低藥物副作用，并提升治療指數(shù)，目前處于Ⅰ期臨床，適應(yīng)癥為實體瘤。
整體來看，目前XPO1抑制劑在研項目并不多，但應(yīng)用范圍比較廣，除了腫瘤，還可以用于治療自身免疫性疾病和神經(jīng)退行性疾病。期待隨著企業(yè)的努力，未來可以有更多的XPO1抑制劑獲批問世，造福廣大患者。
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