金筆獎 | 最近一次飛行檢查后，質(zhì)量人的思考

       GMP在我國已實行多年，制藥同仁口中的新版GMP也已實行了有十個年頭了，在實施過程中，大家也積累了許多寶貴經(jīng)驗，對于檢查中關(guān)鍵點和主要內(nèi)容，大家也早已知曉，檢查的流程也都非常熟悉了，但是在現(xiàn)在的GMP檢查中，檢查的方式也不局限于常規(guī)檢查了，現(xiàn)在已經(jīng)轉(zhuǎn)變成飛檢常態(tài)化了，就是要求大家對于日常的質(zhì)量管理保持持續(xù)合規(guī)狀態(tài)，無論何時來檢查，現(xiàn)場的狀態(tài)應(yīng)該都是一樣的。特別是檢查老師有時也會使用一些“特殊”的檢查手段，利用一些我們想象不到的方法，往往會收到出奇的效果，打開了“局面”。俗話說出奇制勝，在迎接GMP檢查這場“交鋒”中，這種方式往往能得到真實的答案?，F(xiàn)在已經(jīng)是飛檢常態(tài)化了，這不，上周一剛上班，就接到了省局電話，說車已到門口，就是這么突然。

       而且這一次老師居然翻看了“垃圾筒”，不知是有意還是無意，原來我只是聽說過，這次真遇上了，不光紙質(zhì)的垃圾，在QC的色譜工作站的回收站也有打開看，這檢查方法各位同仁的經(jīng)歷中有沒有經(jīng)歷過，垃圾堆中找證據(jù)，說實話垃圾堆中真可能會有一些被撕毀的記錄，比如生產(chǎn)現(xiàn)場中能放置一些與生產(chǎn)無關(guān)的物品，如果你的生產(chǎn)現(xiàn)場的垃圾筒里有了一些帶字的包裝或都是類似于A4紙樣?xùn)|西，那么可能你就要引出生產(chǎn)車間所涉及到的地方，由一張廢記錄可會引出記錄不受控的問題。

       如果有記錄被任意丟棄，數(shù)據(jù)任意刪除就可能會涉及到數(shù)據(jù)完事性問題，原始數(shù)據(jù)無法追溯，還有你的記錄的管理是否受控，有沒有被隨意替換的可能。這就是記錄背后的問題。管控文件管理規(guī)定是怎么規(guī)定的，有沒有記錄的收發(fā)臺帳，記錄的專人發(fā)放還是靠編號控制，是否真的做到了受控，網(wǎng)上也有曝出有的企業(yè)在受控文件上都加蓋受控章，但在不同的部門里卻發(fā)現(xiàn)了三枚相同的受控章，這就說明你的文件記錄沒有做到真正受控，只是表面受控。

       關(guān)于標(biāo)識的問題，就是在檢查期間，涉及到生產(chǎn)車間、QC實驗室，以及我們的倉儲，現(xiàn)場管理的內(nèi)容。除了現(xiàn)場整潔之外，你的標(biāo)識，包括整個廠房的標(biāo)識，設(shè)備的標(biāo)識和物料的標(biāo)識。廠房的標(biāo)識包括建筑的編號，房間的編號，房間的名稱等。設(shè)備的標(biāo)識包括運(yùn)行狀態(tài)的標(biāo)識，清潔狀態(tài)的標(biāo)識。運(yùn)行狀態(tài)包括“在用”、“待用”和“停用”。如果你停用了設(shè)備，不能及時清除現(xiàn)場的話，那么它的清潔頻次是怎么規(guī)定的，就該在你有SOP里面有規(guī)定。清潔狀態(tài)的標(biāo)識就包括已清潔和待清潔。已清潔要標(biāo)明清潔有效期到什么時候，待清就是什么時間完成清潔，都應(yīng)該是有規(guī)定的。

       物料方面，對物料的名稱和數(shù)量都要符合要求，物料名稱的一致性和規(guī)范性要符合要求，或者是你現(xiàn)場的貨位卡，和你現(xiàn)場實物的數(shù)量名稱都要一致，包括質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，供應(yīng)商清單、工藝規(guī)程、檢驗報告的名稱都應(yīng)該是一致的。比如說羥丙甲纖維素，可能你為了書寫方便你寫了個HPMC，有的一線員工就不知道這個代碼是什么料，就會有誤用的風(fēng)險，所以說名稱一定要規(guī)范要一致。再一個就是物料的數(shù)量，帳物要相符，可以從你的采購的發(fā)票到物料的驗收、到請驗、到QC的報告發(fā)出，再到這批物料車間的領(lǐng)用，現(xiàn)場的剩余，整個物料都能追溯到它的物料平衡。當(dāng)然有的老師還強(qiáng)調(diào)一個“三流歸一”，也就是你的物料流，票具流，還有現(xiàn)金流都要能夠符合，要一致。

       質(zhì)量管理系統(tǒng)的檢查，其中一個是變更，我們知道變更是要受控的，這個受控是體現(xiàn)在你變更事件的本身要受控，另外一個就是我們變更過程中涉及到的那些關(guān)聯(lián)情況，還要強(qiáng)調(diào)變更要在批準(zhǔn)后實施，所有的變更都應(yīng)該在批準(zhǔn)后實施，無論是與注冊有關(guān)的還是無關(guān)的，再一個就是相關(guān)批次產(chǎn)品的放行，放行的時間點應(yīng)該在變更程序里面有規(guī)定，你是變更批準(zhǔn)后不再放行，還是變更關(guān)閉后才可以放行?。?

       例如口服固體制劑更換工作原理不同的設(shè)備變更按照現(xiàn)在的《已上市化學(xué)藥品變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》來評估，屬于中度變更，按照中等變更的要求，需要省局備案，并提供不少于三個月的定性研究資料，這也就意味著，新設(shè)備生產(chǎn)三批產(chǎn)品后至少三個月不能使用，如果舊設(shè)備拆除，新設(shè)備還是多產(chǎn)品共用，那么這條生產(chǎn)線將停產(chǎn)三個月，所以對于變更執(zhí)行前，我們要充分的評估其合理性。

       偏差是質(zhì)量管理體系的第二個檢查重點，就是要有偏差的管理規(guī)定，出現(xiàn)了偏差要按照程序進(jìn)調(diào)查分析，偏差后面的糾正預(yù)防措施，無論是糾正措施還是預(yù)防措施，往往落實到文件修訂上，另外偏差要定期的進(jìn)行統(tǒng)計、分析、分類，針對出現(xiàn)頻率高的偏差，要分析原因，要從系統(tǒng)上去考慮怎么去整改去預(yù)防，而且當(dāng)你下一個統(tǒng)計周期再回顧的時候要進(jìn)行一個分析比對，評估所采取措施的有效性。

       質(zhì)量管理系統(tǒng)的第三個重點內(nèi)容就是年度回顧，年度回顧報告每年應(yīng)對所生產(chǎn)的藥品按照品種進(jìn)行產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析，上年度生產(chǎn)而本年度沒有生產(chǎn)的產(chǎn)品也要進(jìn)行回顧，因為雖然沒有生產(chǎn)，但你的產(chǎn)品還在市場銷售，有銷售可能就會有市場反饋、投訴等，而且你的產(chǎn)品還有穩(wěn)定性考察，這時候考察周期也沒有結(jié)束，所以說這種沒有生產(chǎn)的產(chǎn)品也要進(jìn)行回顧，

       定期審計的關(guān)注，主要關(guān)注你的委托合同質(zhì)量協(xié)議職責(zé)的履行情況，相關(guān)的變更偏差OOS處理的情況，物料和產(chǎn)品的追溯，物料平衡主品的履行，如果是委托生產(chǎn)的還要有藥監(jiān)部門的許可，跟蹤檢查的結(jié)果，如果涉及到共線生產(chǎn)的是否有風(fēng)險評估報告，風(fēng)險防控措施的有效性，定期審計主要是關(guān)注質(zhì)量體系運(yùn)行的有效性。審計的頻次要基于風(fēng)險，可自行制定審計的頻次，看物料是關(guān)鍵物料還是一般物料，如果是委托生產(chǎn)的就在委托生產(chǎn)的質(zhì)量協(xié)議里有明確審計的周期，法規(guī)有明確規(guī)定的要依規(guī)審計，例如持有人應(yīng)當(dāng)至少每年對受托方進(jìn)行一次現(xiàn)場審核。

       現(xiàn)場的文件管理，包括管理文件、操作文件、記錄、臺賬等。文件就是強(qiáng)調(diào)可操作性和受控性，就是現(xiàn)場操作的規(guī)范性，是否是按照你的SOP去執(zhí)行的，包括潔凈區(qū)人員的著裝等。GMP檢查要點主要有全面性和真實性，真實性是一個大前提，無論是哪種檢查，不管是生產(chǎn)許可，還是GMP一致性評價，還是注冊現(xiàn)場核查，真實性是最基本的要求，出現(xiàn)了真實性的問題，是最大的問題。對于企業(yè)弄虛作假的行為國家采取否決的態(tài)度，如果發(fā)現(xiàn)你弄虛作假，可能隨時就中止檢查了。當(dāng)在看到工藝文件的時候，如果一份文件內(nèi)紙張的顏色不一致，那他可能懷疑你對文件進(jìn)行換頁了，而你如果沒有任何理由解釋該問題，那老師可能會追溯你上一版的文件，甚至再往上追，看你文件之間的一致性，變更了是不是有體現(xiàn)，檢查圍繞著真實性，一致性、數(shù)據(jù)可靠性開展，來判斷企業(yè)體系的運(yùn)行情況。檢查其實就像中醫(yī)看病一樣，通過望、聞、問、切來進(jìn)行，首先是看，看操作、看物料、看設(shè)備，另外就是聽你企業(yè)匯報，然后就是現(xiàn)場提問，通過這些方法，對你企業(yè)的一個多方位的評估，發(fā)現(xiàn)你企業(yè)的可能存在的缺陷，從而判斷企業(yè)質(zhì)量體系整體運(yùn)行的情況。

       以上只是個人在經(jīng)歷了一次飛行檢查后的思考，大家有不同看法請留言討論，謝謝。