又一國(guó)內(nèi)藥企攻克化藥“珠峰”

       近日，正大天晴研發(fā)的甲磺酸艾立布林注射液獲得NMPA頒發(fā)的上市許可批件，用于治療既往接受過(guò)至少兩種化療方案（含蒽環(huán)類和紫杉烷類藥物）的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。

       艾立布林被稱作化藥合成界的“珠穆朗瑪峰”，此次正大天晴甲磺酸艾立布林注射液的獲批，標(biāo)志著正大天晴已攻克化藥“珠峰”藥物。

       化藥合成界的“珠峰”

       甲磺酸艾立布林注射液由日本衛(wèi)材（Eisa）開(kāi)發(fā)，是第1個(gè)用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者獲得總生存期改善的單藥化療藥。艾立布林于2016年1月在美國(guó)首次被批準(zhǔn)用于治療脂肪肉瘤，后于2019年7月獲得NMPA批準(zhǔn)，2022年11月進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保目錄。

       艾立布林最初是由一種從海洋生物中提取分離得到的軟海綿素B經(jīng)過(guò)結(jié)構(gòu)修飾而來(lái)，它可以直接與微管蛋白結(jié)合抑制有絲分裂，通過(guò)抑制微管生長(zhǎng)，抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)而發(fā)揮治療作用。

       在化藥合成界，艾立布林堪稱“珠穆朗瑪峰”——是目前為止醫(yī)藥工業(yè)中采用純化學(xué)合成方法生產(chǎn)的、結(jié)構(gòu)最為復(fù)雜的非肽類藥物。艾立布林含有40個(gè)碳原子、19個(gè)手性中心，存在大環(huán)、橋環(huán)、并環(huán)、連續(xù)多手性中心雜環(huán)的復(fù)雜結(jié)構(gòu)，在全合成上具有非常大的挑戰(zhàn)。雖然艾立布林的化合物專利已于2019年6月到期，但除原研廠家外，直到2023年國(guó)內(nèi)才實(shí)現(xiàn)該品種首仿獲批。

       據(jù)CDE公開(kāi)信息顯示，除了正大天晴，國(guó)內(nèi)還有博瑞制藥、浙江星月生物、成都西嶺源藥業(yè)這3家企業(yè)的甲磺酸艾立布林注射液已取得藥品批件，其中博瑞制藥為國(guó)內(nèi)首仿+首家過(guò)評(píng)。值得一提的是，青峰醫(yī)藥研發(fā)的甲磺酸艾立布林注射液今年獲得FDA批準(zhǔn)上市，率先用全球最難的仿制藥去敲開(kāi)國(guó)際化大門。

       除了已獲批的乳腺癌和脂肪肉瘤之外，原研公司衛(wèi)材和科研醫(yī)療機(jī)構(gòu)還在廣泛探索艾立布林在其他常見(jiàn)腫瘤和罕見(jiàn)腫瘤中的應(yīng)用。然而整體進(jìn)展卻不順利，主要原因還是藥效不足，毒性過(guò)大，即安全窗窄。鑒于艾立布林在臨床探索并不順利，衛(wèi)材公司出于戰(zhàn)略考慮，開(kāi)發(fā)了迭代產(chǎn)品，包含E7130、第二代可口服和入腦的艾立布林類似物、艾立布林脂質(zhì)體等，但是療效都差強(qiáng)人意而終止開(kāi)發(fā)。

       為了利用好艾立布林獨(dú)特的作用殺腫瘤的機(jī)理，并解決艾立布林單藥安全窗窄的問(wèn)題，多家藥企紛紛布局以艾立布林或其衍生物為載荷的ADC藥物。已進(jìn)入臨床階段的如衛(wèi)材&百力司康的BB-1701（HER2-ADC），百力司康的BB-1705（EGFR-ADC），衛(wèi)材&BMS的MORAb-202（FRα-ADC）、西嶺源的SMP-656（HER2-ADC）、英諾湖的ILB-3101（B7H3-ADC）以及恒瑞的SHR-4602（HER2-ADC，艾立布林甲基化修飾衍生物）。ADC藥物臨床研究拓展了艾立布林未獲批的適應(yīng)癥如頭頸癌、胃癌、NSCLC、卵巢癌等，以艾立布林作為細(xì)胞毒素的抗體偶聯(lián)藥物ADC具有較強(qiáng)的“旁觀者效應(yīng)”，因而顯示出不錯(cuò)的療效，但毒性的控制仍有很大的改善空間。

       競(jìng)爭(zhēng)愈演愈烈

       乳腺癌是女性常見(jiàn)的惡性腫瘤，全球每年新發(fā)病例數(shù)高達(dá)230萬(wàn)，中國(guó)每年新發(fā)病例數(shù)達(dá)36萬(wàn)。針對(duì)這一領(lǐng)域，國(guó)內(nèi)藥企積極加強(qiáng)相關(guān)藥物研發(fā)，以滿足更多患者用藥需求。據(jù)悉，隨著藥企研發(fā)投入的加大，乳腺癌藥物也日漸實(shí)現(xiàn)突破。

       根據(jù)Clarivate Disease Landscape&Forecast的數(shù)據(jù)，在CDK4/6抑制劑和HER2靶向藥物的強(qiáng)勁推動(dòng)下，2023年乳腺癌藥物的主要市場(chǎng)銷售額總計(jì)為281億美元。預(yù)計(jì)到2032年，乳腺癌市場(chǎng)將以每年6.7%的速度增長(zhǎng)，達(dá)到503億美元。

       乳腺癌領(lǐng)域，正大天晴目前已上市品種主要以氟維司群注射液、多西他賽注射液、依維莫司片、注射用曲妥珠單抗、哌柏西利膠囊等仿制藥為主，著眼未來(lái)同時(shí)積極前瞻性布局了多款創(chuàng)新藥，包括CDK2/4/6抑制劑、HER2雙抗以及HER2雙抗ADC，還有靶向AKT、SERCA、PARP1、ER等的創(chuàng)新藥。

       今年7月迎來(lái)了重大突破，其管線中的CDK2/4/6抑制劑庫(kù)莫西利膠囊在國(guó)內(nèi)申報(bào)NDA，有望成為其在乳腺癌領(lǐng)域的首個(gè)創(chuàng)新藥。對(duì)于發(fā)病率最高的HR+/HER2-乳腺癌，近年來(lái)最重要的突破即CDK4/6抑制劑。然而，盡管CDK4/6抑制劑已成為HR+/HER2-乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療，但在使用CDK4/6抑制劑治療的患者中約有20%的患者表現(xiàn)為起始治療無(wú)效即原發(fā)性耐藥，另有一半患者在25個(gè)月內(nèi)發(fā)展為耐藥并疾病進(jìn)展。研究發(fā)現(xiàn)，同時(shí)靶向CDK2/4/6有望減少CDK4/6抑制耐藥的發(fā)生，這是一種新的抑制癌細(xì)胞的治療方式。

       鑒于CDK4/6抑制劑的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)愈演愈烈以及耐藥的背景下，很多公司開(kāi)始研發(fā)CDK2/4/6三靶點(diǎn)抑制劑，最快當(dāng)屬正大天晴的庫(kù)莫西利。庫(kù)莫西利是一種新型周期蛋白依賴性激酶2、4和6（CDK2/4/6）抑制劑，對(duì)CDK2、CDK4、CDK6激酶有不同程度的抑制效果，并且對(duì)CDK4激酶具有較強(qiáng)的抑制能力。研究結(jié)果顯示，與另一款已獲批的CDK4/6抑制劑阿貝西利相比，庫(kù)莫西利對(duì)CDK2的抑制作用進(jìn)一步提升，其增強(qiáng)的CDK2和CDK4抑制活性可能有助于在臨床上克服目前CDK4/6抑制劑的耐藥性問(wèn)題。

       HER2陽(yáng)性乳腺癌的主要靶向治療選擇包括HER2抗體、HER2 ADC等，羅氏為HER2領(lǐng)域絕 對(duì)的領(lǐng)導(dǎo)者，2021年HER2產(chǎn)品線（4個(gè)產(chǎn)品）總計(jì)銷售額90億美元。第一三共/阿斯利康的新一代HER2 ADC(DS-8201)極具潛力，預(yù)計(jì)2026年銷售額達(dá)到60億美元以上。為了搶占這一龐大市場(chǎng)，正大天晴選擇升級(jí)迭代開(kāi)發(fā)了HER2雙抗以及HER2雙抗ADC。其中HER2雙抗ADC（TQB2102）進(jìn)展最快，已進(jìn)入3期臨床。

       TQB2102是一種靶向HER2兩個(gè)非重疊表位ECD2及ECD4的雙抗ADC。相較于單抗及單抗ADC，這款雙抗HER2 ADC特點(diǎn)在于具有兩個(gè)抗原結(jié)合位點(diǎn)，可通過(guò)結(jié)合腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞，增強(qiáng)對(duì)腫瘤的殺傷力，對(duì)HER2中低表達(dá)的腫瘤具有優(yōu)勢(shì)，而且在結(jié)合兩種不同的細(xì)胞表位抗原后，可以降低脫靶等引起的副作用，同時(shí)雙靶點(diǎn)能夠阻斷兩種不同的信號(hào)通路從而增強(qiáng)細(xì)胞殺傷毒性，克服耐藥性。

       結(jié)語(yǔ)

       國(guó)內(nèi)攀登者先后登頂艾立布林“珠峰”，展現(xiàn)了國(guó)內(nèi)藥企在高壁壘仿制藥開(kāi)發(fā)方面的強(qiáng)大實(shí)力。由于原料藥制備難度太大，艾立布林整體銷售數(shù)據(jù)不算驚艷，但未來(lái)其在聯(lián)合療法和ADC領(lǐng)域的潛力有望逐步釋放，迎來(lái)增長(zhǎng)的黃金時(shí)期。

       回顧乳腺癌治療藥物的發(fā)展，從化療到單抗、小分子TKI、CDK4/6抑制劑和ADC藥物，表面上是藥物類型的變化，本質(zhì)上則是乳腺癌治療策略的迭代突破。而每一次藥物的突破都引領(lǐng)了疾病治療方式的改變，給患者帶來(lái)更多的獲益。

       參考來(lái)源

       1.正大天晴官網(wǎng)

       2.Ramos García L,Bountra K,Webster RM.The breast cancer drug market.Nat Rev Drug Discov.2024 Aug 13.