圍獵60億美元大藥

       近日舉行的第66屆美國(guó)血液學(xué)會(huì)年會(huì)（ASH）上，百濟(jì)神州的Sonrotoclax和亞盛醫(yī)藥的APG-2575這兩款BCL-2抑制劑，均入選了本屆ASH年會(huì)口頭報(bào)告。

       Bcl-2抑制劑領(lǐng)域，目前全球只有艾伯維的Venetoclax（維克奈拉）獲批上市，該藥2023年全球銷售額達(dá)近23億美元，預(yù)計(jì)峰值銷售額達(dá)60億美元（折合人民幣約435億元）。

       值得一提的是，這款大藥正在被眾多國(guó)產(chǎn)Bcl-2抑制劑“圍獵”。

       “頭對(duì)頭”對(duì)決再現(xiàn)

       Bcl-2抑制劑領(lǐng)域大戰(zhàn)正在打響，維克奈拉即將告別“一枝獨(dú)秀”。

       維克奈拉由艾伯維和基因泰克（已被羅氏收購(gòu)）共同研發(fā)，于2016年獲FDA批準(zhǔn)上市，用于二線治療17p缺失的慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（CLL/SLLL）患者，之后還斬獲了聯(lián)合奧妥珠單抗一線治療CLL/SL、聯(lián)合阿扎胞苷一線治療75周歲以上的老年急性髓性白血?。ˋML）患者等多個(gè)適應(yīng)癥。

       憑借多適應(yīng)癥優(yōu)勢(shì)，維克奈拉在2023年實(shí)現(xiàn)全球銷售額23億美元，同比增長(zhǎng)13.9%，今年上半年繼續(xù)同比增長(zhǎng)16%至12.51億美元。

       目前，維克奈拉還有拓展廣泛的適應(yīng)癥，包括彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）、惰性非霍奇金淋巴瘤（NHL）、多發(fā)性骨髓瘤（MM）、骨髓增生異常綜合征（MDS）、乳腺癌、前列腺癌等。基于此，艾伯維預(yù)計(jì)維克奈拉峰值銷售有望在2026年達(dá)到60億美元。

圖片來(lái)源：方正證券研報(bào)

       然而，維克奈拉并非完美，由于存在耐藥性和安全性問(wèn)題，給國(guó)產(chǎn)Bcl-2抑制劑留下了突圍的機(jī)會(huì)。

       目前，國(guó)內(nèi)進(jìn)度最快的是亞盛醫(yī)藥APG-2575，已于今年11月向NMPA提交了治療復(fù)發(fā)/難治（R/R）CLL/SLL的上市申請(qǐng)，有望成為全球第二個(gè)、國(guó)產(chǎn)首個(gè)上市的Bcl-2抑制劑；百濟(jì)神州Sonrotoclax（BGB-11417）緊隨其后，在今年4月啟動(dòng)了聯(lián)合澤布替尼挑戰(zhàn)維奈克拉聯(lián)合奧妥珠單抗用于初治CLL患者的III期臨床試驗(yàn)。

       Sonrotoclax頭對(duì)頭維奈克拉，是百濟(jì)與艾伯維的又一次正面交鋒。此前，BTK抑制劑澤布替尼頭對(duì)頭擊敗了伊布替尼，從艾伯維手中搶到了不少市場(chǎng)份額，而B(niǎo)CL-2抑制劑是BTKi耐藥后的有效解決方案之一。

       在前期的研究中，Sonrotoclax顯示出相比維奈克拉更強(qiáng)的效力和靶點(diǎn)選擇性，并具有克服常見(jiàn)的導(dǎo)致維奈克拉耐藥性突變的潛力。在本屆ASH年會(huì)上，百濟(jì)口頭報(bào)告了Sonrotoclax聯(lián)合澤布替尼一線治療CLL的1/1b期研究數(shù)據(jù)。

       目前，維奈克拉僅在國(guó)內(nèi)獲批AML適應(yīng)癥，而Sonrotoclax正在開(kāi)展4項(xiàng)注冊(cè)性臨床試驗(yàn)，包括聯(lián)合澤布替尼一線治療CLL患者、治療R/R華氏巨球蛋白血癥（WM）和R/R MCL的兩項(xiàng)潛在全球注冊(cè)可用2期試驗(yàn)，以及用于R/R CLL的一項(xiàng)潛在中國(guó)注冊(cè)可用2期試驗(yàn)。

       值得一提的是，百濟(jì)還布局了新一代Bcl-2抑制BGB-21447，正在開(kāi)展單藥治療成熟B細(xì)胞惡性腫瘤的1期試驗(yàn)。在臨床前研究中，相較Sonrotoclax，BGB-21447顯示出額外的效力和選擇性，并有更長(zhǎng)的半衰期。

       可見(jiàn)，百濟(jì)神州正通過(guò)“雙管齊下”的策略，撼動(dòng)維奈克拉的市場(chǎng)地位。

       國(guó)產(chǎn)首 款即將誕生

       另一家國(guó)內(nèi)血液瘤龍頭亞盛醫(yī)藥，也在積極搶奪維奈克拉的市場(chǎng)份額。

       亞盛醫(yī)藥自研的APG-2575（Lisaftoclax）是新型口服Bcl-2選擇性抑制劑，在多種血液瘤和實(shí)體瘤治療領(lǐng)域具備廣闊的單藥和聯(lián)合治療潛力，具備全球BIC潛質(zhì)。

       一則，Lisaftoclax臨床數(shù)據(jù)優(yōu)異，在CLL/SLL（歐美發(fā)病率最高的白血病）、MDS、MM等適應(yīng)癥中顯示出色的療效，其中在聯(lián)合BTK抑制劑阿卡替尼治療CLL/SLL患者時(shí)，初治人群中的ORR達(dá)100%，復(fù)發(fā)/難治人群中的ORR達(dá)到97%，非頭對(duì)頭相比維奈克拉+伊布替尼，展現(xiàn)了潛在最佳的ORR率；

       二則，Lisaftoclax相較維奈克拉更具安全性優(yōu)勢(shì)：TLS風(fēng)險(xiǎn)和中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)生比例均更小。

圖片來(lái)源：方正證券研報(bào)

       此外，在CLL這個(gè)全球大適應(yīng)癥上，Lisaftoclax相較維奈克拉的每周劑量遞增給藥方式更具創(chuàng)新性：不需要先用BTKi或者利妥昔單抗作預(yù)治療，直接每日劑量遞增給藥，一周內(nèi)即可達(dá)到目標(biāo)劑量，有望能提升對(duì)病人的便捷性和依從性。

       目前，除了已在國(guó)內(nèi)提交治療R/R CLL/SLL的上市申請(qǐng)，APG-2575還在開(kāi)展多項(xiàng)注冊(cè)III期臨床研究，包括治療經(jīng)治CLL/SLL患者、初治CLL/SLL患者、一線治療新診斷老年或體弱AML患者和新診斷中高危MDS患者。

       值得一提的是，針對(duì)全球第二大血液癌癥多發(fā)性骨髓瘤（MM），Lisaftoclax正在中美開(kāi)展Ib/II期臨床試驗(yàn)。根據(jù)2024 EHA大會(huì)公布的數(shù)據(jù)顯示，接受Lisaftoclax聯(lián)合泊馬度胺+地塞米松治療的患者中，總緩解率（ORR）達(dá)70.4%。

圖片來(lái)源：海通國(guó)際研報(bào)

       此外，Lisaftoclax還在不斷拓展新適應(yīng)癥，正在開(kāi)展針對(duì)非霍奇金淋巴瘤（NHL）、成人套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）、WM等多個(gè)適應(yīng)癥的臨床研究。

       在本屆ASH年會(huì)上，亞盛醫(yī)藥公布了APG-2575聯(lián)合奧雷巴替尼（第三代BCR-ABL抑制劑）治療R/R費(fèi)城染色體陽(yáng)性急性淋巴細(xì)胞白血?。≒h+ALL）兒童及青少年患者取得優(yōu)異初步數(shù)據(jù)，有望成為Ph+ALL進(jìn)入“無(wú)化療”時(shí)代的新的治療選擇。

       據(jù)海通國(guó)際研報(bào)顯示，預(yù)計(jì)2033年風(fēng)險(xiǎn)調(diào)整后Lisaftoclax的全球銷售額達(dá)68.2億元，其中風(fēng)險(xiǎn)調(diào)整后國(guó)內(nèi)銷售額為5.7億元，風(fēng)險(xiǎn)調(diào)整后海外銷售額為62.5億元。

       值得一提的是，亞盛醫(yī)藥還布局了具有BIC潛力的新型Bcl-2/Bcl-xL雙靶點(diǎn)抑制劑Pelcitoclax（APG-1252），正在開(kāi)展治療非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、神經(jīng)內(nèi)分泌瘤和NHL等適應(yīng)癥的臨床研究。

       在臨床前相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究中，Pelcitoclax比Navitoclax（ABT-263）具有更少的血小板毒性。另外，根據(jù)2024CSCO學(xué)術(shù)年會(huì)上公布的臨床數(shù)據(jù)顯示，Pelcitoclax聯(lián)合奧希替尼可在TP53突變（EGFR突變類型之一）和EGFR陽(yáng)性的NSCLC患者中展現(xiàn)出良好預(yù)后。

       Navitoclax是艾伯維/羅氏布局的首 創(chuàng)口服BCL-XL/BCL-2抑制劑，在各種腫瘤類型中顯示出良好的治療潛力，最終能否成藥、接棒維克奈拉，還有待進(jìn)一步的臨床驗(yàn)證。

       圍獵60億美元大藥

       除百濟(jì)、亞盛外，其他國(guó)產(chǎn)BCL-2抑制劑也加入了圍獵維克奈拉的行列，已進(jìn)入臨床研究階段的包括諾誠(chéng)健華ICP-248、復(fù)星醫(yī)藥FCN-338、中國(guó)生物制藥子公司正大天晴的TQB3909、麓鵬制藥的樂(lè)托克拉（LP-108）和LP-118等。

       在BCL-2抑制劑領(lǐng)域，諾誠(chéng)健華布局了新型口服高選擇性BCL-2抑制劑ICP-248，采取聯(lián)用策略，通過(guò)聯(lián)用BTK抑制劑加深CLL和MCL患者的應(yīng)答程度并誘導(dǎo)更長(zhǎng)的緩解持續(xù)時(shí)間，并有望克服現(xiàn)有BCL-2抑制劑的耐藥性。

       針對(duì)CLL/SLL和MCL兩大適應(yīng)癥，諾誠(chéng)健華已經(jīng)獲批了新型口服BTK抑制劑奧布替尼，如今與ICP-248形成雙口服藥物聯(lián)用，相比靜脈注射提供了更好的可及性，目前一線治療CLL/SLL已處于Ⅱ/Ⅲ期臨床，治療MCL及其他NHL惡性血液腫瘤也已進(jìn)入臨床研究階段。

       根據(jù)臨床數(shù)據(jù)顯示，截至2024年8月20日，47例患者已給藥，在28例可評(píng)估患者中，100mg（25例患者）或125mg（3例患者）QD劑量下給藥的經(jīng)過(guò)BTKi治療的患者及未使用過(guò)BTKi的復(fù)發(fā)難治NHL患者的ORR達(dá)到71.4%和78.5%；對(duì)于BTKi治療失敗的復(fù)發(fā)或難治性MCL患者，ORR達(dá)到71.4%。

圖片來(lái)源：華創(chuàng)證券研報(bào)

       麓鵬制藥的新一代強(qiáng)效、口服、高選擇性BCL-2抑制劑LP-108，也展現(xiàn)出了BIC潛質(zhì)：針對(duì)既往經(jīng)BTK抑制劑治療失敗的R/R CLL/SLL患者的ORR達(dá)到了70%，顯示出優(yōu)異的療效和安全性，而且在每日一次快速的劑量導(dǎo)入模式下，未觀察到TLS，解決了維奈克拉在用藥上的一大痛點(diǎn)。

       今年9月，正大天晴在ESMO年會(huì)上首次公布了TQB3909的I期研究數(shù)據(jù)：88.9%的CLL/SLL患者獲得緩解，37.5%的B-NHL患者獲得緩解，且整體安全性可控。

       復(fù)星醫(yī)藥FCN-338，正在中美開(kāi)展治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤和復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞淋巴瘤的I期臨床，聯(lián)合阿扎胞苷或化療治療髓系惡性血液疾病已處于II期臨床，聯(lián)合BTK抑制劑FCN-647治療CLL/SLLL已處于I期臨床。

       結(jié)語(yǔ)

       國(guó)產(chǎn)Bcl-2抑制劑的研發(fā)進(jìn)程正在加速，一場(chǎng)精彩的圍獵大戰(zhàn)已經(jīng)打響。當(dāng)然，這場(chǎng)圍獵行動(dòng)不僅僅是一場(chǎng)市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)的較量，新藥的不斷涌現(xiàn)，也為患者提供了更多的治療選擇和更好的治療效果。

       參考資料：

       1.各家公司的財(cái)報(bào)、公告、官微

       2.《亞盛醫(yī)藥~B-6855.HK-首次覆蓋：厚積薄發(fā)，逐步邁向全球化Biopharma-241010》，海通國(guó)際

       3.方正證券、華創(chuàng)證券研報(bào)