全球首個！阿斯利康「挖到金礦」

       阿斯利康近日公布，其PD-L1單抗度伐利尤單抗（Imfinzi）新適應癥在美國獲FDA批準，用于治療在同時進行鉑類化療和放射治療后病情未進展的局限期小細胞肺癌(LS-SCLC)的成年患者，成為全球首個也是唯一一個針對LS-SCLC的免疫治療方案。

       ADRIATICⅢ期臨床試驗中，度伐利尤單抗組的平均總生存期（OS）為55.9個月，安慰劑組為33.4個月，整整提高了22.5個月，這是非常具有突破性的進展，打破了LS-SCLC長達30多年的治療瓶頸。

       阿斯利康「挖到金礦」，其肺癌治療版圖進一步擴大。

       擴大肺癌版圖

       2000年以前，肺癌的治療僅有化療、放療和手術3種手段，特別是晚期肺癌患者選擇有限。直到2004年，EGFR靶點首次在非小細胞肺癌（NSCLC）中被發(fā)現(xiàn)，自此開啟了肺癌精準診療的發(fā)展之路。EGFR基因突變是NSCLC中常見的一種驅動基因變異，尤其在亞裔人群中。2024年是發(fā)現(xiàn)EGFR靶點的20周年，從最初的第一代EGFR-TKI吉非替尼到目前的第三代EGFR-TKI奧希替尼，阿斯利康引領EGFR肺癌靶向治療持續(xù)發(fā)展與創(chuàng)新。

       阿斯利康在肺癌領域的深耕不止于此。除了EGFR靶向藥物，還上市了中國首個MET抑制劑賽沃替尼和中國首個PD-L1抑制劑度伐利尤單抗。

       ADC藥物作為新型抗體藥物，結合了抗體的高特異性靶向能力和藥物的強效殺傷作用，可實現(xiàn)對腫瘤細胞的精準打擊，尤其在實體瘤治療領域擁有較大優(yōu)勢。尤其是2022年DS-8201的橫空出世，引爆了ADC藥物研發(fā)新一輪的熱潮，各個生物醫(yī)藥企業(yè)紛紛布局，其研發(fā)和臨床應用也在近幾年取得了令人矚目的進展。國內外ADC企業(yè)研發(fā)關注點大體相同，主要集中在HER2、TROP2等熱門靶點。

       阿斯利康在靶向HER2 ADC藥物和靶向TROP2 ADC藥物中均有肺癌適應癥布局。靶向HER2 ADC方面，大名鼎鼎的德曲妥珠單抗（DS-8201）是FDA和國內批準治療HER2突變NSCLC的首 款藥物，填補了領域空白，徹底改變了無藥可用的窘境，成為HER2突變NSCLC目前唯一的靶向療法。

       TROP2 ADC方面，在最新公布的TROPION-Lung01和TROPION-Lung05臨床試驗匯總分析結果顯示，阿斯利康與第一三共聯(lián)合開發(fā)的datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）在EGFR-TKIs耐藥的EGFR突變晚期或轉移性NSCLC患者中具有顯著臨床獲益。目前該藥物已向FDA提交了生物制品許可申請（BLA），Dato-DXd有望成為NSCLC領域首個TROP2 ADC藥物，開啟肺癌ADC治療新時代。此外，阿斯利康還研發(fā)了一款專有的病理學計算平臺——定量連續(xù)評分（QCS），用人工智能手段能精準地定量生物標記物TROP2，旨在為最有可能從中獲益的人提供ADC治療指導。還與羅氏公司合作，將其轉變?yōu)橐环N伴隨診斷產(chǎn)品，如果獲得批準，可以支持Dato-DXd的上市。

       在免疫治療的“新戰(zhàn)場”上，雙抗領域正逐漸站上舞臺中央，阿斯利康自然不會錯過這個大風口。今年，阿斯利康在世界肺癌大會(WCLC)公布了其旗下兩款免疫雙抗療法Rilvegostomig(PD-1/TIGIT)和Volrustomig(PD-1/CTLA-4)分別在轉移性NSCLC患者，以及聯(lián)合化療一線治療晚期NSCLC患者的療效和安全性。結果顯示：在非接受過免疫檢查點療法治療的NSCLC患者中，Rilvegostomig不僅在PD-L1高表達方面具有61.8%的高響應率數(shù)據(jù)，同時在PD-L1低表達方面患者中具有29%的不俗響應率，也支持了阿斯利康快速啟動和K藥的頭對頭三期臨床試驗；Volrustomig聯(lián)合化療即使在PD-L1表達低于1%的NSCLC患者中也有效，而傳統(tǒng)免疫療法對這類患者無效。非鱗狀細胞癌患者的緩解率為43%，而鱗狀細胞癌患者的緩解率為50%。

       在肺癌布局上，阿斯利康已手握免疫療法、靶向治療、ADC三種商業(yè)化品種。不難看出中國正在成為阿斯利康肺癌藥物布局的關鍵角色。阿斯利康預計，到2030年，力爭把9個新產(chǎn)品、26個新適應癥帶到中國。而在全球，愿景是到2030年，有三分之二的肺癌患者獲益于阿斯利康的藥物。

       小細胞肺癌，峰回路轉

       小細胞肺癌（SCLC）約占肺癌的15%，每年在中國有約16萬新發(fā)患者，根據(jù)疾病發(fā)展階段，小細胞肺癌可以分成局限期（LS-SCLC）和廣泛期（ES-SCLC）兩個階段，分別約占到小細胞肺癌的1/3和2/3。小細胞肺癌的治療手段以化療和免疫治療為主：ES-SCLC 1L標準治療為免疫治療（PD-1/PD-L1單抗）聯(lián)合含鉑雙藥化療，一線治療進展后的患者，一般采用其他化療手段。小細胞肺癌的預后較差，存在高度未被滿足的臨床需求，新靶點、新機制的產(chǎn)品有潛力改寫SCLC臨床指南。

       2022年全球SCLC市場規(guī)模為46億美元，這還是在并沒有針對性靶向藥物獲批情況下取得的數(shù)據(jù)，隨著靶向藥物的陸續(xù)獲批，SCLC全球市場規(guī)模有望在2031年增至129億美元，并極有可能誕生百億美元級別的“藥王”產(chǎn)品。

       目前PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合化療已經(jīng)穩(wěn)穩(wěn)占據(jù)SCLC一線治療市場，當患者PD-1/PD-L1抑制劑耐藥后，可選的有效二線療法也并不多，這是ES-SCLC預后差的直接原因。基于ES-SCLC二線療法的巨大空白，多款新型藥物如雙特異性T細胞銜接分子（BiTE）、抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）等正猛攻這一藍海市場。

       最先取得突破的是DLL3/CD3雙抗，F(xiàn)DA在今年5月通過加速審批的方式批準安進Tarlatamab上市，用于在鉑類化療后疾病進展的ES-SCLC患者，對于SCLC疾病、對于靶點DLL-3、對于T細胞結合器（TCE）破局實體瘤，帶來三重重要意義。在2期臨床試驗DeLLphi-301中，Tarlatamab讓40%的SCLC患者腫瘤大幅縮小或消失。

       DLL3是一種在SCLC細胞表面存在的蛋白，其作用是抑制Notch信號，通常它會只表達于細胞內部，但在SCLC表面會出現(xiàn)異常表達，近90%的SCLC細胞都會存在DLL3異常表達，而正常細胞則不會。這也使得DLL3成為攻克SCLC的絕 佳靶點。目前多家藥企正在開發(fā)幾種DLL3靶向療法用于治療小細胞肺癌，除了T細胞結合器（TCE）還包括抗體偶聯(lián)藥物（ADC）和嵌合抗原受體（CAR）療法。

       ADC的探索方興未艾。截至目前，雖然全球尚未有一款SCLC ADC藥物獲批上市，但隨著近幾年相關靶點藥物的開發(fā)，SCLC臨床布局競爭也相當激烈。其中B7-H3 ADC最為炙手可熱，成為各大藥企競相角逐的焦點。B7-H3是一種跨膜蛋白，和PD-L1同屬于B7家族。研究發(fā)現(xiàn)，B7-H3在多種癌癥類型的腫瘤細胞中都存在過度表達，包括肺癌、前列腺癌和食管癌等。而在小細胞肺癌中，大約65%的患者腫瘤中都呈現(xiàn)B7-H3高表達的現(xiàn)象。這使其成為癌癥領域一個有前景的治療靶點。特別是在缺藥的小細胞肺癌領域，B7-H3已展現(xiàn)出了較為驚艷的治療效果。

       第一三共的I-DXd（Ifinatamab Deruxtecan）是全球首個進入Ⅲ期臨床的B7-H3 ADC，針對SCLC。在2023 WCLC大會上公布的I-DXd治療SCLC I/II期試驗的亞組分析結果顯示：在21例晚期SCLC患者中，ORR為52.4%，mPFS為5.6個月，mOS達12.2個月。國內方面，豪森的HS-20093和宜聯(lián)生物YL201緊隨其后也相繼啟動Ⅲ期臨床，均針對的是SCLC。

       值得一提的是，此前綠葉制藥申報的注射用蘆比替定在國內獲批上市引起了不小的關注。蘆比替定(lurbectedin)是由PharmaMar開發(fā)的一種可與DNA小凹槽共價結合的生物堿類化合物，最早于2020年5月15日于FDA加速獲批用于經(jīng)鉑化療進展轉移性成人SCLC，是自1997年以來、唯一獲得FDA批準用于復發(fā)SCLC二線治療的新化學實體。

       2023 CSCO SCLC診療指南已經(jīng)將蘆比替定作為SCLC二線治療的Ⅲ級推薦（2A），實現(xiàn)了中國SCLC二線治療與國際接軌。在2024年的指南更新中，蘆比替定聯(lián)合免疫檢查點藥物首次被寫入復發(fā)SCLC推薦治療的注釋部分（基于LUPER研究和2SMALL研究）。

       參考來源

       1.https://mp.weixin.qq.com/s/j-3ypzd9uyy2KX6v-cTnhQ

       2.https://mp.weixin.qq.com/s/MDlH4bfBU31ucIUBbuiNXA

       3.https://mp.weixin.qq.com/s/Ewweqv0YdJ0QPLoKoksPhA