591億！第一批開悟的MNC

       雙抗藥物在腫瘤領(lǐng)域的布局已趨于成熟，但在自身免疫疾病領(lǐng)域，雙抗的布局相對(duì)較少。第一批開悟的MNC，已開始行動(dòng)。

       近期，自免雙抗療法正日益成為新藥研發(fā)的焦點(diǎn)，強(qiáng)生、賽諾菲、羅氏等多家制藥巨頭均選擇在自免雙抗領(lǐng)域進(jìn)行布局，合計(jì)并購(gòu)及相關(guān)藥物交易超81.5億美元（約合人民幣591億元）。

       自免雙抗療法賽道變天了。

       賽諾菲、默沙東、羅氏：搶灘CD3雙抗

       CD3與T細(xì)胞的激活密切相關(guān)，通過結(jié)合CD3和腫瘤相關(guān)抗原，能夠引導(dǎo)并激活T細(xì)胞接近并殺傷腫瘤細(xì)胞。目前，全球已獲批上市的雙抗藥物中多以CD3靶點(diǎn)為基礎(chǔ)的TCE雙抗，適應(yīng)癥包括血液瘤和實(shí)體瘤。如今，CD3雙抗正在拓展至自身免疫疾病領(lǐng)域，MNC積極布局。

       今年7月，IGM Biosciences宣布再度聚焦與賽諾菲的合作，將旗下自免療法的所有權(quán)益轉(zhuǎn)讓給賽諾菲。早在2022年，IGM Biosciences已經(jīng)和賽諾菲達(dá)成首付為1.5億美元總價(jià)最高為60億美元的合作，賽諾菲將利用IGM Biosciences公司獨(dú)有的抗體技術(shù)平臺(tái)，開發(fā)針對(duì)三個(gè)腫瘤學(xué)靶點(diǎn)和三個(gè)免疫學(xué)/炎癥靶點(diǎn)的激動(dòng)劑。

       IGM抗體技術(shù)平臺(tái)已構(gòu)建多個(gè)CD3雙抗，包括：CD3/CD20雙抗Imvotamab，目前正在進(jìn)行系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肌肉炎癥的1期臨床探索；CD3/CD38雙抗IGM-2644，目前正在進(jìn)行針對(duì)全身型重癥肌無力的1期臨床試驗(yàn)。

       無獨(dú)有偶，今年8月，默沙東宣布引進(jìn)同潤(rùn)生物的CD3/CD19雙抗CN201的全球權(quán)益，默沙東支付7億美元預(yù)付款，后期將支付6億美元的里程碑付款。目前，CN201正在開展針對(duì)血液瘤的臨床試驗(yàn)，未來，默沙東將計(jì)劃研究CN201在自身免疫領(lǐng)域的治療潛力。

       羅氏擁有強(qiáng)大的雙抗陣容，但主要聚焦血液、腫瘤和眼科領(lǐng)域。值得注意的是，在2024年醫(yī)藥研發(fā)日?qǐng)?bào)告中，羅氏披露了兩款在研自免雙抗管線，分別為CD3/CD19雙抗RG6382和CD3/CD20雙抗RG7828（Lunsumio），用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡，目前，兩款藥物正在開展臨床1期試驗(yàn)。

       由此可見，CD3雙抗已成為MNC在自免疾病領(lǐng)域必須拿下的新戰(zhàn)場(chǎng)，未來若能被成功驗(yàn)證，CD3雙抗將成為橫跨實(shí)體瘤、血液瘤和自身免疫三大疾病市場(chǎng)的潛力大藥。

       賽諾菲、輝瑞：TSLP雙抗逐漸起勢(shì)

       TSLP（胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素）是一種新型的與IL-7類似的細(xì)胞因子，TSLP主要在活化的肺、腸上皮細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞和成纖維細(xì)胞中表達(dá)，樹突狀細(xì)胞、肥大細(xì)胞以及其他免疫細(xì)胞也可以分泌TSLP。根據(jù)文獻(xiàn)資料顯示，TSLP與特應(yīng)性皮炎、銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等多種自身免疫疾病相關(guān)。

       TSLP是已被驗(yàn)證的靶點(diǎn)。2021年，安進(jìn)和阿斯利康聯(lián)合研發(fā)的Tezepelumab獲批上市，這是目前全球唯一一款獲批上市的TSLP單抗，用于治療重度哮喘。Tezepelumab在上市后，銷量迅速攀升，2022年全球銷量1.7億美元，2023年增長(zhǎng)至5.7億美元。當(dāng)前，Tezepelumab正在拓展過敏、慢性自發(fā)性蕁麻疹、特應(yīng)性皮炎等多個(gè)適應(yīng)癥。

       Tezepelumab亮眼的商業(yè)化表現(xiàn)吸引多家MNC布局TSLP靶點(diǎn)，研發(fā)趨勢(shì)主要聚焦在TSLP雙抗以及三抗方面的布局，且多條管線已進(jìn)入臨床中后期。

       賽諾菲的IL-13/TSLP雙抗Lunsekimig目前研發(fā)進(jìn)展最快。Lunsekimig分別采用兩個(gè)IL-13和TSLP的納米抗體進(jìn)行串聯(lián)，形成多價(jià)效應(yīng)，同時(shí)融合白蛋白抗體以延長(zhǎng)半衰期。目前，Lunsekimig已進(jìn)入2期臨床試驗(yàn)階段，用于治療哮喘以及伴有息肉的慢性鼻竇炎。

       此前，治療哮喘患者的1b期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，相較于單獨(dú)使用IL-13單抗或TSLP單抗藥物，Lunsekimig（400mg劑量）治療組患者的呼出氣一氧化氮分?jǐn)?shù)（FeON）顯著改善，這一結(jié)果顯示，同時(shí)抑制這兩條信號(hào)通路可能產(chǎn)生的潛在協(xié)同作用，產(chǎn)生更強(qiáng)的療效。

圖1 Lunsekimig 1期臨床數(shù)據(jù)

圖片來源：賽諾菲

       Lunsekimig是賽諾菲在免疫學(xué)和炎癥領(lǐng)域重點(diǎn)布局的潛在重磅療法，根據(jù)賽諾菲的測(cè)算，Lunsekimig的年銷售峰值預(yù)計(jì)在20-50億歐元。

       另一家布局TSLP靶點(diǎn)的MNC則是輝瑞。輝瑞在自免與炎癥領(lǐng)域的研發(fā)策略主要聚焦兩方面：

       其一，拓展已上市產(chǎn)品JAK3抑制劑利特昔替尼適應(yīng)癥。利特昔替尼已獲批斑禿適應(yīng)癥，目前，輝瑞正在進(jìn)一步探索利特昔替尼用于治療白癜風(fēng)、潰瘍性結(jié)腸炎，克羅恩病等疾病領(lǐng)域的治療潛力。

       其二，研發(fā)三特異性抗體產(chǎn)品。目前，輝瑞共有兩款在研的三抗產(chǎn)品，分別是PF-07264660和PF-07275315，PF-07264660是一款靶向IL-4/IL-13/IL-33的三特異性抗體；PF-07275315是靶向IL-4/IL-13/TSLP的三特異性抗體。這兩款在研產(chǎn)品均用于治療特應(yīng)性皮炎，目前已進(jìn)入2期臨床試驗(yàn)階段。

       強(qiáng)生：布局雙抗，應(yīng)對(duì)多重致病通路

       過去，強(qiáng)生在自身免疫領(lǐng)域的研發(fā)策略主要圍繞IL-17和IL-23兩個(gè)靶點(diǎn)上開發(fā)口服小分子藥物JNJ-2113和JNJ-1459，不斷迭代療法，從而優(yōu)化患者的藥物依從性。現(xiàn)在，強(qiáng)生開始開疆拓土，布局雙抗產(chǎn)品組合，以應(yīng)對(duì)多重致病通路。

圖2 強(qiáng)生自免領(lǐng)域的研發(fā)戰(zhàn)略路徑

圖片來源：強(qiáng)生

       今年5月，手握5款自免王牌產(chǎn)品的強(qiáng)生，以8.5億美元收購(gòu)Proteologix公司，這是一家專注于研究免疫介導(dǎo)性疾病的雙特異性抗體的生物技術(shù)公司。

       Proteologix公司研發(fā)中的產(chǎn)品管線包括PX128和PX130，前者是IL-13/TSLP雙抗，用于特應(yīng)性皮炎和哮喘的治療，目前處于1期臨床研究；后者是IL-13/IL-22雙抗，用于治療特應(yīng)性皮炎，目前尚處于臨床前研究階段。此次收購(gòu)表明強(qiáng)生打造具有差異化和互補(bǔ)性的雙抗產(chǎn)品組合，以應(yīng)對(duì)多重致病通路的策略。這兩種藥物都設(shè)計(jì)為較低的給藥頻率，從而提升患者的治療便捷性。

       結(jié)語

       近年來，自免領(lǐng)域進(jìn)展迅猛，新靶點(diǎn)層出不窮，制藥巨頭通過布局雙抗管線進(jìn)行產(chǎn)品組合的拓展和療法迭代。其中，尤其是基于成藥性已被驗(yàn)證的CD3、TSLP、白介素系列靶點(diǎn)的雙抗產(chǎn)品成為MNC新藥研發(fā)的焦點(diǎn)。

       未來，自免雙抗領(lǐng)域，值得期待。

       參考資料

       1.企業(yè)研發(fā)日?qǐng)?bào)告、年度報(bào)告、季度業(yè)績(jī)報(bào)告、研發(fā)管線報(bào)告

       2.《創(chuàng)新藥靶點(diǎn)手冊(cè)》，浙商證券，2024年6月