165億大藥，國產(chǎn)首 款獲批在即

       目前，全球只有一款Bcl-2抑制劑——維奈克拉獲批上市，由艾伯維和羅氏聯(lián)合開發(fā)。艾伯維財報顯示，2023年維奈克拉收入達(dá)22.8億美元（約合人民幣165億元），同比增長13.9%。

       如此誘人的黃金大單品，國產(chǎn)首 款也即將迎來突破。

       近日，亞盛醫(yī)藥發(fā)布公告，其自主研發(fā)的新型選擇性Bcl-2抑制劑APG-2575的新藥上市申請(NDA)已獲CDE受理，并被推薦納入優(yōu)先審評程序，用于治療難治或復(fù)發(fā)性(r/r)慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(CLL/SLL)。

       這是首個在國內(nèi)提交NDA的國產(chǎn)原研Bcl-2抑制劑，有望成為全球第二個上市的Bcl-2抑制劑。

       165億大藥，國產(chǎn)首 款正加速撞線。

       BTK抑制劑的“最強(qiáng)后盾”

       目前全球有6款BTK抑制劑獲批上市，包括第一代共價抑制劑伊布替尼，第二代共價抑制劑阿可替尼、澤布替尼、tirabrutinib和奧布替尼以及第三代非共價抑制劑pirtobrutinib，它們在血液瘤如慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）和套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）等取得巨大成功，尤其是伊布替尼，其由于上市時間早銷售額遙遙領(lǐng)先，2021年市場銷售額曾達(dá)到97.8億美元。

       然而由于長時間連續(xù)給藥，BTK抑制劑容易引起B(yǎng)TK蛋白突變從而導(dǎo)致其耐藥性和不可接受的毒性。

       B細(xì)胞淋巴瘤-2（Bcl-2）是一種在血液腫瘤中高表達(dá)的關(guān)鍵細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)蛋白，Bcl-2抑制劑可以特異性結(jié)合BCL-2，阻斷其抑制細(xì)胞凋亡的功能，從而觸發(fā)腫瘤細(xì)胞的程序性死亡（凋亡），達(dá)到治療目的。

       維奈克拉是全球首 款且唯一獲批的Bcl-2抑制劑，多項臨床研究顯示維奈克拉與伊布替尼聯(lián)合用藥的優(yōu)異療效。

       在2期探索維奈克拉與伊布替尼一線治療CLL的療效的CAPTIVATE試驗中，維奈克拉與伊布替尼組達(dá)到其完全緩解（CR）率的主要終點，在缺失17p患者的CR率為56%，顯著高于預(yù)先設(shè)定的37%最低率。在所有接受治療的人群中，CR率為55%，24個月PFS和OS率分別為95%和98%。

       在針對一線治療CLL/SLL固定療程維奈克拉與伊布替尼的隨機(jī)對照臨床GLOW研究中，維奈克拉與伊布替尼組的PFS顯著長于苯丁酸氮 芥-奧妥珠單抗組（風(fēng)險比，0.216）。

       2022年8月4日，歐盟委員會基于上述臨床結(jié)果批準(zhǔn)擴(kuò)大維奈克拉與伊布替尼聯(lián)合一線治療CLL成人患者。

       維奈克拉與伊布替尼的強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合，不僅進(jìn)一步提高維奈克拉的銷售額，維奈克拉2022年銷售額同比增長10.4%至20.1億美元，2023年銷售額同比增長13.9%至22.88億美元，而且也緩解了伊布替尼由于專利到期以及其他幾代BTK抑制劑的競爭而導(dǎo)致的銷售額急劇下降，加強(qiáng)了艾伯維在腫瘤領(lǐng)域的競爭。

       維奈克拉是由艾伯維研發(fā)的首 款獲FDA批準(zhǔn)上市的Bcl-2抑制劑，于2016年4月11日在美國上市，隨后2020年12月，維奈克拉在國內(nèi)獲批上市。

       目前，維奈克拉已獲批多個適應(yīng)癥，包括單藥或聯(lián)合Rituxan治療存在17p刪除突變且既往已接受至少一種療法的CLL患者，聯(lián)合一種低甲基化劑或低劑量阿糖胞苷（LD-AC）一線治療新確診的年齡在75歲及以上的老年急性髓性白血?。ˋML）患者以及聯(lián)合奧比妥珠單抗治療先前沒有接受過治療的CLL成人患者等。

       除此之外，維奈克拉在臨床上開展多項實驗，包括以確定cirmtuzumab鞏固治療維奈克拉可測量疾病患者的療效的2期研究（NCT04501939），維奈克拉聯(lián)合奧妥珠單抗和伊布替尼治療復(fù)發(fā)、難治性或既往未治療的CLL患者的1b/2期研究（NCT02427451），評估口服維奈克拉片劑治療19歲以上AML參與者不良事件和疾病活動變化的研究（NCT04826523）以及維奈克拉、奧妥珠單抗聯(lián)合伊布替尼在復(fù)發(fā)/難治性套細(xì)胞淋巴瘤患者中的試驗（OAsIs，NCT02558816）等。

       Bcl-2抑制劑在研進(jìn)展如何？

       除了已上市的維奈克拉外，全球有多款在研的Bcl-2抑制劑，包括APG-2575、Sonrotoclax、ICP-248、TQB3909和S65487等（下表1）。

表1 部分在研的Bcl-2抑制劑

數(shù)據(jù)來源：公開資料整理

       APG-2575是由亞盛醫(yī)藥研發(fā)的全球第二個、中國首個看到明確療效、并進(jìn)入關(guān)鍵注冊臨床階段的Bcl-2抑制劑。

       與艾伯維策略類似，亞盛也在開發(fā)聯(lián)合療法，其APG-2575與阿斯利康的第二代BTK共價抑制劑阿可替尼聯(lián)合治療臨床3期實驗于2023年10月13日獲得NMPA藥物審評中心（CDE）臨床試驗許可，用于初治慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者一線治療。

       APG-2575的多項臨床研究數(shù)據(jù)亮相國際會議，如2022ASH和2023 AACR會上公布了APG-2575聯(lián)合阿可替尼在復(fù)發(fā)/難治（R/R）CLL/SLL患者中的客觀反應(yīng)率（ORR）達(dá)98%、在初治CLL/SLL患者中的ORR達(dá)100%，且保持了與單藥治療相當(dāng)?shù)牧己冒踩?；在今年ASCO年會上，APG-2575聯(lián)合阿扎胞苷治療初治或復(fù)發(fā)/難治（R/R）急性髓系白血病（AML）患者的一項2期臨床研究數(shù)據(jù)顯示，在老年（≥75歲）或一般狀況不佳（unfit）的初治AML患者中（n=39），ORR為64.1%，復(fù)合完全緩解率（CRc=CR+CRi）為51.3%。

       Sonrotoclax是百濟(jì)神州開發(fā)的一款強(qiáng)效、高選擇性Bcl-2抑制劑，是繼澤布替尼之后又一款重磅血液瘤藥物。澤布替尼曾在臨床上頭對頭打敗了艾伯維的伊布替尼，是百濟(jì)神州的一款重磅藥物，澤布替尼2024年前三季度全球銷售額超18億美元，今年突破20億美元已無懸念。

       Sonrotoclax和澤布替尼聯(lián)合治療初治慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（TN-CLL/SLL）患者的一項臨床1/2期試驗顯示具有良好的耐受性并達(dá)到深度反應(yīng)。

       共有56例患者進(jìn)行了反應(yīng)評估。ORR為100%。在所有劑量中，CR率隨著時間的推移而增加，總體CR中位時間為10.1個月。兩個隊列均未報告進(jìn)展。

       去年10月，百濟(jì)神州啟動了一項開放標(biāo)簽、隨機(jī)對照3期研究（NCT06073821），旨在評估Sonrotoclax聯(lián)用澤布替尼對比維奈克拉聯(lián)用奧妥珠單抗治療CLL的療效與安全性。

       今年ASCO會議上，Mazyar等人介紹了一項旨在比較Sonrotoclax聯(lián)用澤布替尼對比維奈克拉聯(lián)用奧妥珠單抗在TN CLL患者中的療效3期試驗設(shè)計方案。

       該研究方案如下：大約640名患者將按1：1的比例隨機(jī)接受3個周期的澤布替尼單一療法（每日總劑量320 mg，口服），然后接受sonrotoclax+澤布替尼12個周期，或標(biāo)準(zhǔn)維奈克拉+奧妥珠單抗治療12個周期。主要終點是獨(dú)立審查委員會（IRC）根據(jù)2018年iwCLL指南評估的PFS。

       ICP-248是由諾誠健華研發(fā)的一款新型口服高選擇性Bcl-2抑制劑，旨在單藥或聯(lián)合治療各種惡性血液腫瘤。

       去年ASH會議上，ICP-248治療復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞惡性腫瘤患者的初步臨床1/2期研究結(jié)果展示了良好的安全性和有效性。

       研究顯示：ICP-248具有良好的生物利用度及PK分布，藥物暴露與給藥劑量呈現(xiàn)清晰的線性關(guān)系。未觀察到劑量限制性毒性（DLT），無藥物相關(guān)的不良事件直接導(dǎo)致的劑量中斷及劑量減低。研究未觀察到腫瘤溶解綜合征（TLS），包括實驗室TLS。

       今年1月份，ICP-248獲FDA批準(zhǔn)開展臨床研究。

       TQB3909是由正大天晴研發(fā)的一款BCL-2抑制劑，在今年ESMO會議上，研究人員以口頭報告的形式首次公布了TQB3909的1期臨床研究結(jié)果。

       研究結(jié)果顯示：TQB3909治療R/R CLL/SLL患者ORR為88.9%，完全緩解/完全緩解伴不完全血液學(xué)恢復(fù)（CR/CRi）為44.4%；對BTK抑制劑耐藥的R/R CLL/SLL患者的ORR為83.3%，CR/CRi為41.7%。

       TQB3909在臨床上開展多項相關(guān)的研究，近期又獲批兩項新的臨床試驗?zāi)驹S可，擬聯(lián)合化療用于急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）患者的治療。

       結(jié)語

       Bcl-2抑制劑的賽道逐漸火熱起來，加入布局的企業(yè)越來越多，目前仍無國產(chǎn)Bcl-2抑制劑獲批上市。

       近期，亞盛醫(yī)藥的APG-2575的上市申請獲CDE受理，用于治療難治或復(fù)發(fā)性慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤患者，有望成為全球第二款、國產(chǎn)第一款獲批上市的Bcl-2抑制劑。

       參考文獻(xiàn)

       1.Constantine S Tam et.al,Fixed-duration ibrutinib plus venetoclax for first-line treatment of CLL:primary analysis of the CAPTIVATE FD cohort,Blood.2022 Feb 25;139(22):3278–3289

       2.Combination Treatment with Sonrotoclax(BGB-11417),a Second-Generation BCL2 Inhibitor,and Zanubrutinib,a Bruton Tyrosine Kinase(BTK)Inhibitor,Is Well Tolerated and Achieves Deep Responses in Patients with Treatment-Na?ve Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma(TN-CLL/SLL):Data from an Ongoing Phase 1/2 Study

       3.CELESTIAL-TNCLL:An ongoing,open-label,multiregional,phase 3 study of sonrotoclax(BGB-11417)+zanubrutinib vs venetoclax+obinutuzumab for treatmentna¨?ve(TN)CLL.