癌癥之王，撕開一道口子

       胰腺癌由于惡性程度高，且一直缺少有效藥物治療，素有“癌癥之王”的稱號(hào)。但是研發(fā)界對(duì)于攻克該癌種的努力從未停止。

       近日，恒瑞醫(yī)藥宣布伊立替康脂質(zhì)體（Ⅱ）聯(lián)合治療晚期胰腺癌Ⅲ期研究結(jié)果登載于Nature子刊《信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與靶向治療》上，研究結(jié)果表明，伊立替康脂質(zhì)體聯(lián)合方案相較于對(duì)照組，胰腺癌患者死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了37%。

       化療之外的下一個(gè)時(shí)代，或許ADC藥物將成為抗擊胰腺癌的主力軍。例如信達(dá)生物以cluadin18.2為靶點(diǎn)的ADC與樂普生物以EGFR為靶點(diǎn)的ADC各有驚喜，在胰腺癌的緩解率上都展現(xiàn)了具有突破性的療效。

       此外，康方也在免疫療法上對(duì)胰腺癌進(jìn)行突破，探索雙抗聯(lián)用對(duì)胰腺癌的治療。

       癌癥之王這道口子，正在被越撕越大。

       胰腺癌與創(chuàng)新化療

       “癌癥之王”胰腺癌的預(yù)后極差，生存期非常短，5年生存率約為10%，該癌種早期無明顯癥狀，發(fā)現(xiàn)即晚期，晚期的治療方式也非常有限。

       根據(jù)中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）發(fā)布的診療指南，對(duì)于晚期胰腺癌而言，無論一線還是二線，治療的主要手段都是化療。一線而言，較為主要的療法是吉西他濱聯(lián)用白蛋白紫杉醇，二線是納米脂質(zhì)體伊立替康。

       目前在該癌種上，PD-1等免疫檢查點(diǎn)抑制劑還沒有獲批，各類大分子療法的推進(jìn)遇到了非常大的障礙，這與胰腺癌本身的一些特性密切相關(guān)。

       根據(jù)綜述《PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療胰腺癌研究進(jìn)展》，大多數(shù)類型的胰腺癌被認(rèn)為屬于靜態(tài)免疫或耐藥的腫瘤，因?yàn)镻D-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療胰腺癌的臨床效果和敏感性高度依賴腫瘤免疫微環(huán)境和PD-L1的表達(dá)水平。

       但是發(fā)揮免疫作用的細(xì)胞主要分布于瘤周間質(zhì)，而腫瘤內(nèi)實(shí)質(zhì)分布非常少，而胰腺惡性腫瘤的間質(zhì)組織血管化差，腫瘤間質(zhì)中成纖維細(xì)胞豐富，含有大量的促結(jié)締組織增生基質(zhì)。

       這樣的情況下，別說T細(xì)胞等免疫相關(guān)細(xì)胞難以從間質(zhì)進(jìn)入腫瘤實(shí)質(zhì)，就連大分子藥物也難以進(jìn)入，從而導(dǎo)致PD-1單抗難以發(fā)揮出其滿意的功效。

       對(duì)化療小分子藥物劑型的創(chuàng)新，加強(qiáng)藥物對(duì)腫瘤內(nèi)部的滲透，是前些年發(fā)展胰腺癌療法的重要方向。伊立替康脂質(zhì)體注射液ONIVYDE最早由Academic Medical Center與HERMES BioSciences開發(fā)，后來，中國(guó)臺(tái)灣的智擎生技（Pharma Engine）引進(jìn)了亞洲區(qū)域權(quán)益。而近期，恒瑞在原研方的基礎(chǔ)上進(jìn)行改進(jìn)，開發(fā)出了創(chuàng)新型的伊立替康脂質(zhì)體——HR070803。

       該脂質(zhì)體在前人基礎(chǔ)上進(jìn)一步突破，使其藥物釋放更加具有持久性，不易被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吸收，通過增加在血液循環(huán)的時(shí)間，來提高對(duì)腫瘤組織滲透的可能性。與原研藥物相比，該藥的差異化優(yōu)勢(shì)在于分子粒徑更?。∣NIVYDE分子直徑超過100nm，而該分子的直徑為80-90nm），更加利于向腫瘤內(nèi)部進(jìn)行滲透。

       根據(jù)恒瑞該藥III期臨床數(shù)據(jù)，治療組的OS為7.4個(gè)月，而安慰劑組的OS為5個(gè)月，HR值達(dá)到了0.63，治療組的患者顯著獲益。

圖片來源：https://www.nature.com/articles/s41392-024-01948-4

       無進(jìn)展生存期的獲益則更加明顯：治療組的mPFS為4.2個(gè)月，安慰劑組的mPFS為1.5個(gè)月，HR達(dá)到了0.36。

圖片來源：https://www.nature.com/articles/s41392-024-01948-4

       恒瑞在該藥上，可以說是大獲成功的。

       胰腺癌與IBI343

       ADC是化療的延續(xù)，依靠著旁觀者效應(yīng)，也許ADC藥物能夠?qū)υ摪┓N起到意想不到的治療效果。

       信達(dá)的claudin18.2靶向ADC——IBI343已經(jīng)公布了初步療效，令人驚喜。

       信達(dá)的IBI343目前結(jié)構(gòu)是較為清晰的，其抗體是HB37A6，抗體親和力比Zolbetuximab（IMAB362，claudin18.2單抗）高一個(gè)數(shù)量級(jí)，linker用的是synaffix糖基定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)，其平臺(tái)的核心差異化在于linker的親水性，這是目前ADC發(fā)展的主要方向，增加親水性有助于延長(zhǎng)ADC藥物的血液循環(huán)時(shí)間，有助于延長(zhǎng)藥物起效時(shí)長(zhǎng)，和上文的脂質(zhì)體劑型創(chuàng)新類似，都是為了增加ADC藥物到達(dá)腫瘤的可能性。

       payload方面，IBI343用的是exatecan，和DXD一樣，二者都是喜樹堿毒素的衍生物，結(jié)構(gòu)差異主要在于烷環(huán)上氨基和酰胺＋羥基結(jié)構(gòu)的差異，當(dāng)然，喜樹堿類毒素的主要活性結(jié)構(gòu)在于最下面的內(nèi)酯環(huán)和羥基的手性結(jié)構(gòu)。結(jié)構(gòu)上的差異使得二者毒性上有差異，Exatecan的毒性是比DXD強(qiáng)上許多的，這使得二者的DAR值設(shè)計(jì)上會(huì)有差異，信達(dá)的IBI343的DAR值為4，而第一三共以DXD為payload的ADC藥物DAR值，例如DS-8201為8。這是為了提升IBI343的安全性，擴(kuò)大治療窗口。

       IBI343由于糖基定點(diǎn)偶聯(lián)，可以說強(qiáng)在它的穩(wěn)定性，但在旁觀者效應(yīng)的殺傷上，或許不如Dxd，各有優(yōu)劣。

       信達(dá)的IBI343可以說是為消化道腫瘤而生的，claudin18.2這個(gè)靶點(diǎn)就是為了應(yīng)對(duì)各類消化道癌癥，但上一時(shí)代的相關(guān)單抗并未突破胰腺癌的桎梏。但目前IBI343展現(xiàn)了希望。

       今年ASCO上，IBI343展現(xiàn)了治療晚期胰腺癌初步的療效。

       患者基線上，入組35名晚期胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）或膽道癌（BTC）患者，所有受試者既往均接受至少1線治療，中位治療線數(shù)為2線。也就是說，患者中位數(shù)線數(shù)上，都接受過伊立替康脂質(zhì)體的治療。

       治療效果上，在25例至少接受過1次基線后腫瘤評(píng)估的受試者中，7例達(dá)到部分緩解(PR)，其中5例為PDAC患者。在6 mg/kg劑量組，CLDN18.2 IHC1/2/3+≥60%的受試者中，13例至少進(jìn)行了1次基線后腫瘤評(píng)估，其中5例受試者達(dá)到PR，ORR達(dá)到了38.5%。

       安全性方面，25.7%受試者發(fā)生三級(jí)及以上與治療相關(guān)的不良反應(yīng)時(shí)間，對(duì)于ADC來說，這個(gè)安全性可以接受。

       目前，它被FDA授予快速通道資格。

       其他潛力管線

       除了上述管線外，胰腺癌目前的探索管線還有相當(dāng)一部分。

       樂普生物靶向TF的ADC管線便是其中非常優(yōu)異的潛力股。TF靶點(diǎn)的開發(fā)熱度相比而言并不算高，seagen的唯一一款獲批上市的TF靶點(diǎn)ADC藥物名為tisotumab vedotin，主要獲批治療宮頸癌。

       樂普的管線MRG004A同樣使用的是synaffix糖基定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)，親水的linker延長(zhǎng)在血液中循環(huán)的時(shí)間。不過它的payload為MMAE，或許毒素會(huì)比較general，與tisotumab vedotin的毒素相同，可能是在linker上的改進(jìn)使得其在治療潛力上更進(jìn)一步。

       在MRG004A的初步臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)同樣在今年ASCO披露，在接受MRG004A 2.0mg/kg單藥治療12名可評(píng)估的胰腺癌患者中，客觀緩解率（ORR）達(dá)33.3%（4/12），疾病控制率（DCR）高達(dá)83.3%（10/12）。5例組織因子高表達(dá)（TF≥50%）且前線治療線數(shù)2線以內(nèi)的胰腺癌患者之中，4名患者達(dá)到了部分緩解（PR），1例疾病穩(wěn)定（SD），ORR達(dá)到了80%，DCR達(dá)到了100%。

       此外，安全性數(shù)據(jù)目前來看也可以接受，總的63名實(shí)體瘤患者中，僅7.9%（5/63）的患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件。

       目前，樂普生物的MRG004A獲得了FDA授予的在胰腺癌適應(yīng)癥上的孤兒藥認(rèn)定。

       除了ADC外，康方致力于在抗體療法上撕開一道口子，用雙抗的聯(lián)用打破ICIs療法無法用于胰腺癌的魔咒。根據(jù)clinical trial網(wǎng)站的檢索，其在今年10月開展了AK104聯(lián)合AK112治療胰腺癌的Ib/II期試驗(yàn)，編號(hào)為NCTO6646055。

       結(jié)果如何，靜候佳音。

       結(jié)語(yǔ)：胰腺癌被稱為“癌王”不是沒有緣由，但“癌王”終會(huì)被新型療法戰(zhàn)勝，ADC作為化療的延續(xù)，將會(huì)在胰腺癌治療上打出如何出色的戰(zhàn)績(jī)，將會(huì)在接下來的III期大型試驗(yàn)中進(jìn)一步展現(xiàn)。

       參考來源：

       1.汝繼軒,吳川林,張占田,等.PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療胰腺癌研究進(jìn)展[J].中華胰腺病雜志,2021,21(2):143-147.DOI:10.3760/cma.j.cn115667-20200108-00003.

       2.https://doi.org/10.1038/s41392-024-01948-4

       3.AACR摘要集

       4.CSCO診療指南