又一款GLP-1藥王在路上？

       近日，MNC的Q3財報先后發(fā)布，幾家歡喜幾家愁。當(dāng)一眾MNC都開始下調(diào)全年EPS時，安進(jìn)的Q3財報收益卻給出了一張高分答卷。其中，安進(jìn)第三季度總營收增長了23%，按GAAP計算的每股凈收益(EPS)較上年同期增長62%，從3.22美元增長到5.22美元。

       更具想象力的是，隨著新型大分子減肥藥AMG133的數(shù)據(jù)催化，這個反其道而行之，走GIPR拮抗的大分子抗體，或?qū)⒊蔀榘策M(jìn)的下一個金礦。

       又一款GLP-1藥王，已在路上？

       一、哪些品種，增長顯著？

       根據(jù)安進(jìn)2024年Q3財報，同比增長最顯著的是LUMAKRAS（AMG510）——一款針對KRASG12C突變陽性肺癌靶向藥。

       該基因突變在歐美國家的銷售天花板會比亞洲國家高很多，這主要是由于該基因突變的人種差異造成的，根據(jù)《新英格蘭雜志》發(fā)表的文章《Distribution of KRASG12C Somatic Mutations across Race, Sex, and Cancer Type》統(tǒng)計，在NSCLC患者中，白人和黑人患者的KRASG12C突變比例明顯高于亞裔患者。白人患者比例達(dá)到了13%，黑人患者比例也超過了10%，而亞裔患者該基因突變比例僅為3.6%。

       該藥的想象力，將在歐美市場打開。

圖片來源：安進(jìn)第三季度財報

       2021年，該藥在美國和歐洲獲批，次年年初，該藥在日本上市；但該藥的營收也較為坎坷，2022年Q3，其營收達(dá)7500萬美元，但2023年Q3僅為5200萬美元，今年Q3，該藥重新回到高速增長軌道，營收達(dá)9800萬美元。而這主要是源于美國以外市場的打開。在2023年Q3，美國以外的國家和地區(qū)營收僅為400萬美元，而今年Q3已經(jīng)達(dá)到了4500萬美元，同比翻了十倍。

       除了肺癌靶向藥LUMAKRAS之外，腫瘤藥物BLINCYTO也貢獻(xiàn)了較為陡峭的增長曲線——由去年同期的2.2億美元增長至今年的3.27億美元，同比增長49%。

       BLINCYTO即Blinatumomab（博納吐單抗），一種CD19/CD3雙特異性抗體，為研發(fā)界討論極其火熱的TCE雙抗類型，用CD3靶點(diǎn)去聯(lián)結(jié)T細(xì)胞，用CD19去聯(lián)結(jié)靶細(xì)胞，令T細(xì)胞對靶細(xì)胞進(jìn)行特異性殺傷。

       近期討論的熱點(diǎn)是TCE雙抗或許會在自免領(lǐng)域?qū)AR-T療法在治療費(fèi)用方面降維打擊，也會在應(yīng)對SCLC等實(shí)體冷腫瘤方面有不錯的療效。但TCE雙抗研發(fā)的起點(diǎn)是血液瘤。而Blinatumomab可以說是TCE雙抗在血液瘤領(lǐng)域的開拓者——它在2014年就被FDA獲批，次年被歐盟獲批。目前，其一個季度的銷售額已經(jīng)達(dá)到了3.27億美元，算是在商業(yè)化上收獲的一個碩果。

       此外，首 款針對實(shí)體瘤的TCE雙抗——tarlatamab的初期放量也值得關(guān)注。該藥于今年5月獲批，而三季度是第一個完整的銷售季：第一個完整的銷售季度便達(dá)到了3600萬美元。目前爬坡仍未見放緩跡象。

       最后，其老牌抗腫瘤藥物——Vectibix（帕尼單抗）也貢獻(xiàn)了12%的增長，該藥拮抗EGFR靶點(diǎn)，主要用于結(jié)直腸癌的治療，今年Q3的營收也達(dá)到了3.27億美元。

       二、腫瘤之外領(lǐng)域的營收爬坡

       腫瘤之外的領(lǐng)域，其主打單品Repatha和EVENITY貢獻(xiàn)了主要的增長。

       Repatha即為依洛尤單抗，靶向PCSK9，是一款降低血脂領(lǐng)域的代表性大分子藥物，主要通過抑制PCSK9與LDLR（低密度脂蛋白受體）結(jié)合，導(dǎo)致能夠清除血液中低密度脂蛋白的LDLR的數(shù)量增加，從而降低LDL-C水平。該藥從獲批上市到今天，也走過了將近十載的光陰。2015年，該藥先后被EMA和FDA獲批在歐盟和美國上市，2018年在我國獲批上市。

       該藥之后也面臨著諸多競爭對手，其中同種機(jī)制的大分子藥物為阿利西尤單抗（Alirocumab），該單品由再生元和賽諾菲共同開發(fā)，同樣于2015年獲批上市。此外，RNAi療法的主要方向之一就是降血脂領(lǐng)域，這方面可以從英克司蘭的銷售額窺探到：其2022年銷售額為1.12億美元，2023年大漲217%達(dá)到了3.55億美元，此外，同款RNAi管線并不少。

       在這樣的市場競爭下，依洛尤單抗還能保持這樣的增長，已經(jīng)實(shí)屬不易。

       EVENITY即romosozumab-aqqg，該款單抗的主要適應(yīng)癥是骨質(zhì)疏松，其于2019年獲得FDA批準(zhǔn)上市，是全球首 款針對sclerostin的單抗。sclerostin又稱硬骨抑素或者骨硬化素，該蛋白質(zhì)通過與低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白5/6(LRP5/6)結(jié)合，抑制Wnt/β-catenin信號通路，從而抑制骨形成，因此該蛋白的過度表達(dá)可能導(dǎo)致骨質(zhì)疏松發(fā)生的可能。而Evenity通過抑制該蛋白來促進(jìn)骨的形成，除此之外還有抑制骨吸收的作用，以此來治療骨質(zhì)疏松。

       該藥自獲批后銷量也呈現(xiàn)爬坡的勢頭，2022年銷售額達(dá)到了7.87億美元，同比增長48%；而2023年的全年銷售額達(dá)到了11.6億美元，同比增長47%，今年的Q3的營收增長了30%，在數(shù)年的高速增長后有一定的放緩趨勢，之后可以等待年報的進(jìn)一步驗證。

       炎癥領(lǐng)域的藥物TEZSPIRE第三季度營收達(dá)到了2.69億美元，同比增長了67%。該藥是治療哮喘的首 款TSLP單抗，于2021年獲得FDA批準(zhǔn)上市。未來，該藥的適應(yīng)癥不會僅局限于哮喘。今年8月，其獲得了FDA的突破性療法認(rèn)定，用于治療COPD，III期臨床也正在有序啟動，除此之外，該藥還將會在過敏性鼻炎、伴有鼻息肉的鼻竇炎等炎癥上拓展適應(yīng)癥空間。應(yīng)該說，該藥的銷售天花板，還遠(yuǎn)沒有達(dá)到。

       除此之外，安進(jìn)在本季度銷售額最高的單品是Prolia——營收達(dá)到了10.45億美元。該藥即地舒單抗，F(xiàn)DA獲批時間在2010年，可以看作是EVENITY之前治療骨質(zhì)疏松的代表性藥物，經(jīng)歷了將近15年的銷售，該藥目前也面臨諸多biosimilar的挑戰(zhàn)，但目前仍然能夠做到6%的營收增長，單季度銷售額超過10億美元。

       三、又一款GLP-1藥王在路上?

       除了商業(yè)化單品的營收增長之外，近期內(nèi)的臨床數(shù)據(jù)催化同樣值得關(guān)注，或?qū)⒊蔀榘策M(jìn)的下一個金礦。

       重點(diǎn)關(guān)注的，自然是AMG133年底數(shù)據(jù)的讀出。作為GLP-1/GIPR的雙靶點(diǎn)藥物，該藥與其他相關(guān)藥物并不相同，甚至可以說是一反常態(tài)。其他藥物都是中小分子多肽的形式，部分類似禮來的奧格列龍是小分子化藥的形式，而安進(jìn)的AMG133是抗體形式。以這種形成成藥，可以推測是為了安進(jìn)的最終目的：拮抗GIPR這個靶點(diǎn)。

       眾所周知，現(xiàn)在的諸多藥物都是類似替爾泊肽的形式，做成了雙靶點(diǎn)激動劑，即對GIPR是激動作用。安進(jìn)之所以選擇拮抗該GIPR，來源于它們做的基礎(chǔ)研究。根據(jù)安進(jìn)科學(xué)家發(fā)表的論文《Chronic glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor(GIPR)agonism desensitizes adipocyte GIPR activity mimicking functional GIP antagonism》闡述的機(jī)制，長期的GIPR刺激可以導(dǎo)致GIPR脫敏，不再響應(yīng)后續(xù)的GIP刺激，從而最終實(shí)質(zhì)上發(fā)揮了拮抗作用，此外，可能的易內(nèi)吞效應(yīng)也會導(dǎo)致其事實(shí)上拮抗作用的關(guān)鍵。

       這是安進(jìn)開發(fā)AMG133的底層邏輯。而從其臨床I期數(shù)據(jù)而言，數(shù)據(jù)也確實(shí)驚艷：接受劑量為420 mg的AMG 133治療的患者在大約12周時體重與基線相比，平均降低14.5%，與諾很諾德的復(fù)方制劑Cagrisema減重效果相比略微占優(yōu)勢。當(dāng)然，目前臨床樣本量不算多，僅為6人。

       也正因為此，臨床II期的24-26周數(shù)據(jù)能夠做到多少百分比的減重，才更加令人期待。

       11月3日美國中部時間八點(diǎn)半，Viking在美國肥胖協(xié)會年會上公布了其減重核心管線VK2735口服版本的臨床I期最新數(shù)據(jù)——服用100毫克劑量VK2735的患者在28天后（4周）平均減重8.2%。這一減重效果比安慰劑組高出6.8個百分點(diǎn)，并且突破了此前發(fā)布的口服版本40mg上限劑量的天花板。安全性和耐受性上，在最高劑量下，沒有患者中斷治療，印證了其良好的安全性。

       目前來看，VK2735可以說是GLP-1/GIPR同類多肽中的best in class，也是雙靶點(diǎn)同類藥物中唯一開發(fā)出口服療法的管線。目前，viking股價也迎來了超過13個百分點(diǎn)的大漲。

       減肥臨床數(shù)據(jù)的一舉一動都影響著眾人對公司的預(yù)期，安進(jìn)的AMG133，可能就是帶動安進(jìn)這艘火箭起飛的下一個發(fā)射器。

       結(jié)語：安進(jìn)在Q3的業(yè)績得到了非常好的印證，也有諸多想象力豐富的管線在之后陸續(xù)推進(jìn)，此外，其投資的公司例如百濟(jì)神州也處于高速增長階段，靠著中國市場的高速增長吃到了很大一波紅利。未來，安進(jìn)也會給行業(yè)內(nèi)人士帶來更多的驚喜。

       參考來源：

       1.https://www.laohu8.com/news/1135266048?edition=full&utm_source=news&utm_campaign=1135266048&utm_medium=wechat&platform=iOS&shareID=0405400d866e3a241d6e4dce4bb9ebbe&invite=BVREYB&lang=zh_CN

       2.Amgen2024年Q3財報

       3.Distribution of KRASG12C Somatic Mutations across Race, Sex, and Cancer Type

       4.Chronic glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor(GIPR)agonism desensitizes adipocyte GIPR activity mimicking functional GIP antagonism5.Viking官網(wǎng)