近日，凌騰醫(yī)藥宣布其戰(zhàn)略合作伙伴Lindis Biotech已獲得歐洲藥品管理局（EMA）人用藥品委員會（CHMP）的積極反饋，CHMP建議批準卡妥索單抗（CD3/EpCAM）腹腔內(nèi)治療EpCAM+且不適合進一步全身抗腫瘤治療的成人患者的惡性腹水的上市許可申請。
頭頂“全球首 個商業(yè)化雙抗”光環(huán)，卻因市場接受度不高等原因一度停產(chǎn)退市，卡妥索單抗緣何再出發(fā)？
“生不逢時”
早在2009年，Trion Pharma和費森尤斯公司共同開發(fā)的卡妥索單抗就獲得歐洲藥品管理局EMA批準上市，用于治療惡性腹水，也是全球第一款商業(yè)化雙抗藥。
然而卡妥索單抗剛剛問世的時候主流思想還認為，通過激活人體自身免疫能力來抗癌、延長患者生存期，是一件不可能做到的事情。另一方面，當時醫(yī)學界對雙抗療法的認識不夠充分，導致醫(yī)生在臨床應用方面相當謹慎。此外，惡性腹水常見的治療方法為簡單的插管引流，而雙抗藥物高昂的價格在該癥狀面前并無太大競爭力。綜合幾點因素，這款具有跨時代意義的新藥，在上市之后市場表現(xiàn)十分低迷，最終于2017年停產(chǎn)退市，不得不讓人感嘆“生不逢時”。
翻看以往的研究數(shù)據(jù)，卡妥索單抗在既往臨床試驗中展現(xiàn)出的療效并不差，對于發(fā)生了惡性腹水，尤其是因胃癌而導致腹水的患者，治療效果甚至稱得上是比較出色的。
一項發(fā)布于2011年ASCO大會上的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗中，研究者分析了卡妥索單抗腹腔注射聯(lián)合穿刺，以及僅使用穿刺抽取腹水的療效。結(jié)果顯示，聯(lián)合了卡妥索單抗治療的患者，6個月生存率為28.9%，顯著超過了僅使用穿刺的患者的6.7%，患者生存期顯著延長。
在RLC＞13%的患者中，卡妥索單抗治療的獲益更加顯著。聯(lián)合卡妥索單抗治療的患者6個月生存率37.0%，顯著超過了僅使用穿刺的患者的5.2%。
基于既往出色的療效數(shù)據(jù)和對惡性腹水市場潛力的看好，在該藥品退市同年，卡妥索單抗的發(fā)明人Horst Lindhofer博士在中國聯(lián)合創(chuàng)立了凌騰醫(yī)藥，計劃重啟卡妥索單抗的上市進程。
值得一提的是，卡妥索單抗此次歸來，除了惡性腹水，還布局了中高危非肌層浸潤性膀胱癌(NMIBC)適應癥，目前已進入1期臨床，并在2024歐洲腫瘤內(nèi)科學會（ESMO）年會上公布了令人鼓舞的中期數(shù)據(jù)。
廣闊的市場
惡性胸腹水是中晚期癌癥患者常見的并發(fā)癥，這一癥狀常見于卵巢癌、結(jié)腸癌、胃癌、胰腺癌等消化道腫瘤，給患者帶來極大的生存負擔。當腫瘤細胞轉(zhuǎn)移至胸膜或腹膜，導致血管內(nèi)液體異常滲出卻無法通過淋巴回流排出時，便會形成惡性胸水或腹水，使得患者的生活質(zhì)量急劇下降，一年生存率往往低于15%。
據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)顯示，中國每年預計有超過60萬名新發(fā)惡性胸腹水患者，其中超10%的癌癥患者在臨床病程中會出現(xiàn)這一癥狀。
惡性腹水至今沒有好的治療方案，解決辦法主要是穿刺引流輔以全身性治療藥物，患者要不斷重復治療，苦不堪言而且療效有限。因此，急需創(chuàng)新藥物改變這一領(lǐng)域無好藥可用的局面。
EpCAM（上皮細胞黏附分子）是一種表達最頻繁、最強烈的腫瘤相關(guān)抗原之一，可在90%以上的會導致惡性腹水和惡性胸水的常見癌癥中觀察到。引起惡性胸腹水的上皮癌細胞中，EpCAM的表達普遍上調(diào)；但人體正常的腹腔內(nèi)層為間皮起源，EpCAM的表達很低。這樣的表達差異使EpCAM成為一個用于治療惡性腹水的良好靶標。而CD3為免疫T細胞TCR復合物的組件。CD3/EpCAM的抗體組合可通過結(jié)合CD3激活T細胞，通過EpCAM結(jié)合腫瘤細胞，同時激活不同類型的免疫細胞（T、NK、巨噬等），對免疫細胞繁殖和細胞因子分泌產(chǎn)生雙重影響。因此，腹腔/胸腔灌注CD3/EpCAM可啟動免疫細胞靶向清除和抑制腹腔/胸腔中的腫瘤細胞。
惡性腹水療法的市場規(guī)模2021年達到107億元，預計將增長至2025年的124億元。惡性胸水療法的市場規(guī)模2021年為116億元，預計將增長至2025年的132億元。
迭代者已出現(xiàn)？
本月初CD3/EpCAM同靶點雙抗友芝友生物的M701被正大天晴以超10億元引進，引發(fā)了業(yè)界的廣泛關(guān)注，可謂是賺足了眼球。
M701是友芝友基于自研雙抗平臺YBODY?研發(fā)的一款注射用重組抗CD3/EpCAM人鼠嵌合雙特異性抗體，與采用大小鼠嵌合雙抗的卡妥索單抗相比，全人源Fc段使得其免疫原性顯著降低，減弱了與CD3受體的結(jié)合親和力，在保留藥物效果的同時降低了細胞因子風暴的風險。
作為迭代者，僅僅有結(jié)構(gòu)上的優(yōu)勢是遠遠不夠的，拿得出手的療效才是硬道理。M701用于惡性腹水的Ⅱ期臨床數(shù)據(jù)于2024年6月發(fā)表于美國腫瘤學會（ASCO）年會，結(jié)果顯示，同對照組相比，M701顯著延長患者中位無穿刺生存時間（mPuFS，54天vs.24天，HR=0.39）且顯示生存獲益（113天vs.76天，HR=0.45）。9月，在2024年歐洲腫瘤內(nèi)科學會（ESMO）年會上公布了M701用于惡性胸水治療的早期臨床數(shù)據(jù)，患者第四周客觀緩解率（ORR）為61.5%，mPuFS達237天。M701的安全性亦良好可控。
可以說M701不僅療效強勁，而且安全性出色，已經(jīng)展現(xiàn)出同靶點藥物me-better的潛質(zhì)。中國生物制藥預計，M701的銷售峰值將突破20億元，有望成為腫瘤領(lǐng)域下一個重磅產(chǎn)品。
結(jié)語
卡妥索單抗重啟上市之路和迭代者M701橫空出世，無疑會為無好藥可用的惡性腹水市場注入一針“強心劑”，期待兩款雙抗持續(xù)帶來新進展。
參考來源：
1.《惡性腹水雙抗Ⅱ期數(shù)據(jù)發(fā)布，友芝友生物如何破局百億腫瘤并發(fā)癥市場？》動脈網(wǎng)
2.弗若斯特沙利文
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