再鼎醫(yī)藥押注新方向

       近日，第36屆國(guó)際分子靶標(biāo)與癌癥治療大會(huì)（EORTC-NCI-AACR，簡(jiǎn)稱(chēng)ENA）在西班牙巴塞羅那召開(kāi)，在此之前，再鼎醫(yī)藥預(yù)告了將在本次會(huì)議上展示的最新成果：其最新研發(fā)的ADC——ZL-1310在小細(xì)胞肺癌（SCLC）適應(yīng)癥上的臨床I期數(shù)據(jù)。

       該靶點(diǎn)被眾多雙抗乃至三抗青睞，或許其將會(huì)是冷腫瘤這一棘手難題的克星，而小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥，正是其證明自身價(jià)值的第一站。

       冷腫瘤的潛在克星

       小細(xì)胞肺癌（SCLC）不同于非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），它的生存期顯著更短，惡性程度更高，進(jìn)展也更快，大約三分之二的患者被發(fā)現(xiàn)時(shí)就已經(jīng)是廣泛期（ES）小細(xì)胞肺癌（已經(jīng)發(fā)生擴(kuò)散）。

       SCLC為什么惡性程度高，較難治療？因?yàn)樗抢淠[瘤的一種。對(duì)于冷腫瘤而言，其組織內(nèi)部免疫細(xì)胞很少，甚至對(duì)于“免疫沙漠型”腫瘤而言，其周?chē)疾淮嬖贑D8+T細(xì)胞（主要起到殺傷作用的T細(xì)胞）。

       此外，對(duì)于冷腫瘤這樣的環(huán)境而言，T細(xì)胞存在著多重的抑制效應(yīng)。如圖所示，主要包括T細(xì)胞啟動(dòng)殺傷效應(yīng)的抑制，腫瘤微環(huán)境對(duì)T細(xì)胞的物理排斥，以及T細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中的耗竭。

圖片來(lái)源：Recent Advancements in Nanomedicine for'Cold'Tumor Immunotherapy.Nanomicro Lett

       冷腫瘤一直是癌癥中的棘手領(lǐng)域，而小細(xì)胞肺癌，就是這個(gè)領(lǐng)域中具有代表性的難題。

       DLL3靶點(diǎn)，或許是解開(kāi)該難題的關(guān)鍵鑰匙。其全稱(chēng)為Delta樣配體3，主要針對(duì)的通路是Notch途徑。雖然目前Notch信號(hào)通路的研究還存在很大局限性，中間的很多傳導(dǎo)還沒(méi)有完全研究透徹，從目前來(lái)看，其與腫瘤細(xì)胞相關(guān)的機(jī)制很可能是DLL3-Notch 2結(jié)合：這種結(jié)合導(dǎo)致細(xì)胞周期蛋白表達(dá)水平的上調(diào)，以增強(qiáng)細(xì)胞周期蛋白的表達(dá)。但在小細(xì)胞肺癌方面，DLL3是一種過(guò)表達(dá)的蛋白，根據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)，高達(dá)85%的人類(lèi)小細(xì)胞肺癌腫瘤在細(xì)胞表面表達(dá)DLL3蛋白，而正常細(xì)胞則極少表達(dá)該蛋白。

       從這個(gè)思路來(lái)看，DLL3已經(jīng)成為小細(xì)胞肺癌的一種腫瘤標(biāo)志物，在相關(guān)腫瘤細(xì)胞上過(guò)表達(dá)。那么用它來(lái)作為靶標(biāo)，讓相關(guān)的T細(xì)胞或者是ADC對(duì)其進(jìn)行精準(zhǔn)識(shí)別，然后進(jìn)行殺傷，是一個(gè)不錯(cuò)的選擇。

       因此，TCE和ADC兩種針對(duì)性療法開(kāi)始對(duì)該適應(yīng)癥進(jìn)行“狙擊”，現(xiàn)在，正是ADC療法初見(jiàn)成效之時(shí)。

       DLL3 ADC的“風(fēng)霜雨雪”

       ADC藥物由起到瞄準(zhǔn)功能的抗體、連接子和起到殺傷功能的毒素組成。它非常適用于目前小細(xì)胞肺癌這類(lèi)適應(yīng)癥：上下游通路并不完全明晰，但是有著非常確定性的腫瘤細(xì)胞過(guò)表達(dá)靶點(diǎn)。

       目前，以DLL-3為靶點(diǎn)的ADC都處于較早期階段，并且開(kāi)發(fā)也不能說(shuō)是一帆風(fēng)順。

       在2016年，DLL-3 ADC——Rova-T吃到了第一個(gè)“大螃蟹”，該靶點(diǎn)ADC的臨床I期結(jié)果，當(dāng)時(shí)總的ORR數(shù)據(jù)18%，但即便是這樣的數(shù)據(jù)，也讓當(dāng)時(shí)業(yè)界極其振奮，要知道那個(gè)時(shí)代TCE雙抗還沒(méi)有出現(xiàn)，這已經(jīng)能給化療之后無(wú)藥可醫(yī)的SCLC患者帶來(lái)生存的曙光。但后期的III期關(guān)鍵臨床結(jié)果并不樂(lè)觀，2019年，該藥物的研發(fā)被完全終止。

       該藥物的失敗，從現(xiàn)在來(lái)看有很大一部分原因是跳過(guò)了II期臨床，對(duì)劑量窗口以及安全性的摸索并不夠。其使用的毒素為PBD（吡咯并苯二氮雜?），其毒性為目前主流載荷中毒素最高的之一，并且具有較強(qiáng)的旁觀者效應(yīng)。較高的毒性按理來(lái)說(shuō)應(yīng)該攜帶更少的載荷（DAR值盡量低），但Rova-T的DAR值做到了6.5。這以當(dāng)時(shí)的技術(shù)以及對(duì)PBD毒素的研究階段而言是非常冒險(xiǎn)的行為。

       這從后期的臨床安全性數(shù)據(jù)來(lái)說(shuō)可以相互印證。在III期二線治療與拓?fù)涮婵档膶?duì)照試驗(yàn)中，它的五級(jí)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率和拓?fù)涮婵凳窍喈?dāng)?shù)?，都?2%。

       該事件之后，DLL3靶點(diǎn)的ADC沉寂了很多年，直到中國(guó)的ADC自研企業(yè)橫空出世，才有了下一批舉起火把的人。

       ENA大會(huì)上“橫空出世”

       本次ENA大會(huì)，再鼎醫(yī)藥與宜聯(lián)生物聯(lián)合開(kāi)發(fā)的新一代DLL3靶點(diǎn)ADC——ZL-1310橫空出世，為大家展現(xiàn)了其驚艷的臨床I期數(shù)據(jù)。或許數(shù)據(jù)樣本量并不大，但確實(shí)已經(jīng)可以用“降維打擊”來(lái)形容。

       療效方面，如下圖所示：ZL-1310在試驗(yàn)中總的ORR達(dá)到了驚人的74%，均為PR（部分緩解），而患者基線方面，56%的患者接受了2線以上的治療，92%的患者此前接受過(guò)PD-(L)1治療。從患者療效的柱狀圖來(lái)看，1.6mg/kg的劑量是目前來(lái)看最為合適的劑量，2.4mg/kg的劑量組來(lái)看有一例SD，還有一例幾乎治療無(wú)效。

       該ORR比Rova-T的I期臨床數(shù)據(jù)好太多，橫向?qū)Ρ鹊脑?，可以和安進(jìn)的DLL3/CD3雙抗——tarlatamab進(jìn)行對(duì)比。根據(jù)tarlatamab的臨床II期試驗(yàn)DeLLphi-301數(shù)據(jù)，患者基線上，患者既往至少接受過(guò)一線治療。療效上，最 佳療效組——10mg組的患者ORR為40%，而ZL-1310的ORR達(dá)到了TCE療法的接近兩倍。該組與三級(jí)及以上不良反應(yīng)率為59%。

圖片來(lái)源：再鼎醫(yī)藥數(shù)據(jù)發(fā)布會(huì)presentation

       安全性上來(lái)看，該管線使用的是宜聯(lián)的tamalin平臺(tái)，該平臺(tái)研發(fā)的ADC有著非常出色的BD業(yè)績(jī)，曾被知名MNC——BioNTech高價(jià)批量收購(gòu)管線。該平臺(tái)研發(fā)的ADC特點(diǎn)是高療效，有效載荷毒性較高。

       不過(guò)目前來(lái)看，安全性也在可接受范圍之內(nèi)。本次試驗(yàn)發(fā)生了一起DLT（劑量限制性毒性），除此之外，其三級(jí)以上不良反應(yīng)（TEAE）發(fā)生率為40%，而安進(jìn)的DeLLphi-301試驗(yàn)中，這個(gè)數(shù)字達(dá)到了57%。目前的安全性來(lái)看，該ADC處于可接受范圍內(nèi)。

       從之后戰(zhàn)略來(lái)看，單藥后線治療只是第一步，下一步ZL-1310將會(huì)推進(jìn)與PD-1單抗聯(lián)用治療小細(xì)胞肺癌。之后，或許將上演ADC聯(lián)用單抗VS TCE雙抗大戰(zhàn)，目前來(lái)看，ADC療法是占據(jù)著較大優(yōu)勢(shì)的。

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       結(jié)語(yǔ)：

       本次ENA大會(huì)，中國(guó)biotech最為驚艷的數(shù)據(jù)發(fā)布之一當(dāng)屬ZL-1310，該藥74%的客觀緩解率有著顛覆SCLC治療格局的潛力。未來(lái)，可以進(jìn)一步關(guān)注該藥的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期。畢竟，ORR只是初步驗(yàn)證，PFS和OS才是決定最終是否獲批的決定性指標(biāo)。

       參考來(lái)源：

       1.Recent Advancements in Nanomedicine for'Cold'Tumor Immunotherapy.Nanomicro Lett.

       2.Efficacy and Safety of Rovalpituzumab Tesirine Compared With Topotecan as Second-Line Therapy in DLL3-High SCLC:Results From the Phase 3 TAHOE Study

       3.再鼎醫(yī)藥數(shù)據(jù)發(fā)布會(huì)presentation