更年期新療法的「雙雄大戰(zhàn)」

       根據(jù)聯(lián)合國(guó)世界衛(wèi)生組織估計(jì)，到2030年，全球更年期女性人口預(yù)計(jì)將增加到12億，我國(guó)的更年期女性超過(guò)2.1億。

       高達(dá)80%的更年期女性會(huì)經(jīng)歷VMS（Vasomotor symptoms，潮熱），在末次月經(jīng)后平均持續(xù)7至10年，其中三分之一的女性報(bào)告會(huì)出現(xiàn)非常頻繁或嚴(yán)重的癥狀。

       HRT（hormone replacement therapy，激素替代療法）是目前批準(zhǔn)用于治療VMS的標(biāo)準(zhǔn)療法。但是，有許多女性由于醫(yī)療禁忌癥（如激素相關(guān)癌癥）或療法風(fēng)險(xiǎn)，不適合或拒絕接受激素治療。

       新的創(chuàng)新療法亟待出世。

       激素敏感患者的標(biāo)準(zhǔn)療法缺位

       VMS癥狀會(huì)對(duì)睡眠、情緒、認(rèn)知功能、社交互動(dòng)、人際關(guān)系和工作表現(xiàn)產(chǎn)生極大的負(fù)面影響，導(dǎo)致疲勞、焦慮、抑郁等。

       從全球市場(chǎng)來(lái)看，根據(jù)Gandview的報(bào)告，2022年全球更年期市場(chǎng)規(guī)模為169億美元，預(yù)計(jì)2023年至2030年的復(fù)合年增長(zhǎng)率(CAGR)將達(dá)到5.33%，總額突破250億美元。

       從國(guó)內(nèi)市場(chǎng)來(lái)看，2020年我國(guó)更年期用藥行業(yè)市場(chǎng)規(guī)模為107.7億元，同比增長(zhǎng)10.8%。2021年市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到119.27億元，同比增長(zhǎng)12.5%。經(jīng)機(jī)構(gòu)預(yù)測(cè)，至2030年，市場(chǎng)規(guī)模預(yù)計(jì)突破300億元。

       隨著人口老齡化加劇，更年期藥物市場(chǎng)規(guī)模將持續(xù)上漲。

       目前VMS治療藥物按時(shí)間線與作用機(jī)制主要可以分為3種，HRT藥物、HRT替代藥物、神經(jīng)激肽受體拮抗劑。

       表1 VMS治療藥物分類

       數(shù)據(jù)來(lái)源：公開(kāi)資料整理

       截至目前，HRT仍然是治療VMS的金標(biāo)準(zhǔn)，但是HRT并非適合所有人。

       有些人可能有對(duì)HRT成分的過(guò)敏反應(yīng)，或者存在患乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、血栓形成等重大健康風(fēng)險(xiǎn)的情況下，不適合接受HRT。此外，HRT也存在一些風(fēng)險(xiǎn)，如卒中和血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)增加。

       文獻(xiàn)顯示，HRT不適用于激素敏感的癌癥，雌激素在理論上對(duì)表達(dá)雌激素受體(ER)和/或使用抗雌激素治療的腫瘤構(gòu)成危險(xiǎn)。并且，一項(xiàng)研究顯示更年期癥狀和疼痛會(huì)降低乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療的依從性，從而導(dǎo)致多達(dá)50%的婦女死亡率可能上升20%。

       雖然出現(xiàn)一些替代HRT治療的辦法，包括SSRIS、加巴噴丁/普瑞巴林等。但由于藥物設(shè)計(jì)之初并非用于VMS，這些通過(guò)拓展適應(yīng)癥而來(lái)的藥物療法通常不如HRT有效，而且往往受到副作用的限制。

       因此，目前還沒(méi)有治療激素敏感患者（如乳腺癌患者）的VMS標(biāo)準(zhǔn)療法。

       新療法的「雙雄大戰(zhàn)」

       眾所周知，哺乳動(dòng)物的生殖功能主要受到下丘腦-垂體-性腺軸（HPG）的調(diào)控，性腺接收到來(lái)自上游的信號(hào)刺激后分泌相應(yīng)性激素，且可以通過(guò)正負(fù)反饋對(duì)下丘腦與垂體進(jìn)行調(diào)控。

       與HRT療法的“缺啥補(bǔ)啥”不同，神經(jīng)激肽受體拮抗劑著眼于從生殖控制途徑的上游來(lái)治療VMS。

       根據(jù)遺傳證據(jù)表明，kisspeptin以及NKB（neurokininB，神經(jīng)激肽B）及其受體NK3R對(duì)人類青春期和成年兩性的生殖功能起著重要作用。這兩種神經(jīng)肽被證明在一組下丘腦神經(jīng)元中部分共定位，且與Dy(opioid neuropeptide dynorphin，阿 片類神經(jīng)肽強(qiáng)啡肽)共定位，因此，這些神經(jīng)元被稱為“KNDy”神經(jīng)元。大量研究探索它們?cè)诳刂拼傩韵偌に蒯尫偶に?GnRH)中的作用，因此成為哺乳動(dòng)物生殖的主要調(diào)節(jié)器。

       研究發(fā)現(xiàn)NKB在絕經(jīng)后女性的下丘腦中過(guò)度表達(dá)，且介導(dǎo)與更年期雌激素缺乏相關(guān)的VMS。

       因此，NKB/NK3成了治療VMS的潛力靶點(diǎn)。

       圖1 NKB/NK3的作用機(jī)制

       圖片來(lái)源：參考來(lái)源4

       截至目前，商業(yè)化進(jìn)度最快的是安斯泰來(lái)的Fezolinetant（非唑奈坦）與拜耳的Elinzanetant（依林奈坦）。

       安斯泰來(lái)的Fezolinetant是全球首 款非激素類NK3R拮抗劑，分別在2023年5月和12月在美國(guó)和歐洲獲批，商品名為Veozah?和Veoza?。此外，其在中國(guó)進(jìn)行的III期MOONLIGHT3研究也取得了積極的關(guān)鍵結(jié)果。

       據(jù)Evaluate Pharma公司預(yù)測(cè)，到2028年，F(xiàn)ezolinetant的銷售額將達(dá)到19億美元，將成為安斯泰來(lái)的又一重磅炸 彈藥物。

       至此，安斯泰來(lái)開(kāi)啟了VMS治療的新時(shí)代。

       Elinzanetant緊跟其后，2024年10月9日，拜耳宣布美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）接受了Elinzanetant的新藥申請(qǐng)。隨后在2024年10月15日，拜耳已向歐洲藥品管理局（EMA）提交了Elinzanetant的上市許可申請(qǐng)（MAA）。

       Elinzanetant是首 個(gè)雙重神經(jīng)激肽-1和3（NK-1和3）受體拮抗劑，與其他類似藥物在發(fā)展中的不同之處在于它同時(shí)靶向NK1和NK3受體。目前，有證據(jù)支持NK3R和NK1R共同參與熱調(diào)節(jié)的中樞調(diào)控。

       從三期臨床結(jié)果做個(gè)簡(jiǎn)單對(duì)比，首先，無(wú)論是Fezolinetant還是Elinzanetant相較于安慰劑，都能顯著降低VMS的發(fā)作頻率。

       表2 Fezolinetant與Elinzanetant藥效對(duì)比

       數(shù)據(jù)來(lái)源：參考來(lái)源4、6

       但從降低數(shù)值上來(lái)看，似乎Elinzanetant略有提升，原因可能在于其同時(shí)靶向NK1和NK3受體，從而提升了其藥效。

       因此，相信Elinzanetant上市之后將為拜耳帶來(lái)驚喜，并對(duì)Fezolinetant造成沖擊。

       對(duì)Fezolinetant而言，如何利用自己“first in class”的先發(fā)優(yōu)勢(shì)，快速“跑 馬圈地”才是正途。

       目前Fezolinetant已經(jīng)涵蓋了血管疾病、潮熱、平滑肌瘤、多囊卵巢綜合征、腎臟疾病等多種適應(yīng)癥。在VMS的開(kāi)發(fā)方面，目前除了在美國(guó)、歐洲獲得批準(zhǔn)外，F(xiàn)ezolinetant還已經(jīng)進(jìn)入英國(guó)、加拿大和西班牙、中國(guó)的臨床3期試驗(yàn)階段。

       此外，2024年10月10日，安斯泰來(lái)宣布月底將在世界更年期大會(huì)期間對(duì)Fezolinetant進(jìn)行四次口頭報(bào)告和兩次海報(bào)展示。

       競(jìng)速賽的槍聲已經(jīng)打響。

       除了進(jìn)展最快的Fezolinetant、Elinzanetant外，數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前全球共有25款靶向NK3的藥物，但大多數(shù)研究已終止或無(wú)進(jìn)展，剩下處于正常開(kāi)發(fā)狀態(tài)的包括Sojournix的SJX-653、賽諾菲的奧沙奈坦、Biorbyt的SCH-206272，但進(jìn)度緩慢。

       短期內(nèi)，神經(jīng)激肽受體拮抗劑這一創(chuàng)新療法市場(chǎng)都將是Fezolinetant、Elinzanetant的雙人舞臺(tái)，之后誰(shuí)將拿下“神經(jīng)激肽受體拮抗劑藥王”之稱，我們拭目以待。

       參考來(lái)源：

       1、Efficacy and safety of elinzanetant,a selective neurokinin-1,3 receptor antagonist for vasomotor symptoms:a dose-finding clinical trial(SWITCH-1).DOI:10.1097/GME.0000000000002138

       2、Non-hormonal pharmacological interventions for managing vasomotor symptoms-how can we help:2024 landscape.https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2024.09.013

       3、《中國(guó)更年期用藥行業(yè)市場(chǎng)前瞻與投資戰(zhàn)略規(guī)劃分析報(bào)告》，智研瞻產(chǎn)業(yè)研究院

       4、Elinzanetant:a phase III therapy for postmenopausal patients with vasomotor symptoms.https://doi.org/10.1080/13543784.2024.2305122

       5、Efficacy and Safety of Fezolinetant in Moderate to Severe Vasomotor Symptoms Associated With Menopause:A Phase 3 RCT.https://doi.org/10.1210/clinem/dgad058

       6、Elinzanetant for the Treatment of Vasomotor Symptoms Associated With Menopause OASIS 1 and 2 Randomized Clinical Trials.AMA.Published online August 22,2024.doi:10.1001/jama.2024.14618