CD73：腫瘤免疫治療新靶點，超50款在研，天境生物尤萊利單抗出海

       CD73，又稱胞外-5'-核苷酸酶（NT5E），由NT5E基因編碼產(chǎn)生，能夠催化磷酸腺苷（AMP）轉(zhuǎn)化為具有免疫抑制作用的腺苷（Ado）。研究發(fā)現(xiàn)，CD73 在促進癌癥進展中發(fā)揮重要作用，其能通過上調(diào)腺苷信號抑制腫瘤免疫監(jiān)視，并增強調(diào)節(jié)性 T 細胞（Tregs）和髓源性抑制細胞（MDSCs）的免疫抑制效應(yīng)。因此，CD73被認為是腫瘤免疫治療的新靶點。

       關(guān)于CD73

       CD73是由523個氨基酸組成的多功能跨膜糖蛋白，通過糖基磷脂酰肌醇(GPI)錨定在細胞膜上。CD73包含3個結(jié)構(gòu)域，其中N端結(jié)構(gòu)域(27-317AA)包含2個鋅離子結(jié)合位點和至少1個位于311位天冬氨酸的N-糖基化位點，C端結(jié)構(gòu)域(337-549AA)含有底物結(jié)合位點，并通過GPI錨定器非共價結(jié)合到質(zhì)膜上，N端和C端結(jié)構(gòu)域通過一個短螺旋(318-336AA)連接，其可控制酶的運動。因此，CD73存在"開放"和"封閉"兩個構(gòu)象，而催化反應(yīng)需要CD73從開放構(gòu)象轉(zhuǎn)換為封閉構(gòu)象，后者可暴露活性結(jié)合位點，允許底物結(jié)合。

       CD73廣泛表達于人體多種組織細胞表面，主要參與以下生理作用：（1）影響嘌呤核苷酸的補救合成過程。CD73介導(dǎo)產(chǎn)生的腺苷，通過CD39和CD73來控制嘌呤核苷酸的生成，進而調(diào)控核苷酸的信號傳遞。（2）催化5'-AMP，生成的腺苷與 A1、A2A、A2B、A3腺苷受體結(jié)合，通過生物信號轉(zhuǎn)導(dǎo)作用，產(chǎn)生不同的生理作用。（3）參與T細胞活化。CD73水解產(chǎn)生的腺苷可活化免疫細胞，對免疫細胞增殖產(chǎn)生影響，且可調(diào)節(jié)CD4+ CD25+Treg細胞，降低T細胞的免疫作用。

       研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細胞可以表達CD73并釋放腺苷，且其表達和活性與腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。腫瘤細胞中由CD73產(chǎn)生的胞外腺苷足以介導(dǎo)免疫逃逸，促進腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。而且，CD73還影響腫瘤發(fā)生的多個方面，如增殖、粘附、血管生成和轉(zhuǎn)移。CD73通過調(diào)節(jié)細胞周期、凋亡和EGFR、β-catenin / cyclin D1、VEGF和AKT / ERK等信號通路來促進腫瘤細胞的增殖。在不依賴于其酶促功能的情況下，CD73還可以促進細胞間粘附、遷移及癌細胞侵襲。

       此外，在腫瘤微環(huán)境（TME）內(nèi)，代謝壓力隨著腫瘤的進展而積累，這導(dǎo)致CD73在包括乳腺癌、轉(zhuǎn)移性黑素瘤和卵巢癌在內(nèi)的癌癥中表達和活性失調(diào)。而腫瘤內(nèi)CD73的過表達不僅會導(dǎo)致轉(zhuǎn)移和蒽環(huán)類藥物耐藥，還會由于腺苷生成失調(diào)而導(dǎo)致免疫逃逸。因此，CD73抑制劑還被開發(fā)聯(lián)合抗PD-1 /L1療法用于腫瘤的免疫治療。

       CD73靶向藥進展

       據(jù)Insight數(shù)據(jù)庫，目前全球藥企已研發(fā)出多款CD73靶向藥，詳見下表。整體來看，超20款CD73靶向藥進入臨床試驗階段，主要被開發(fā)用于治療胰腺癌、非小細胞肺癌等實體瘤。而且，在研CD73靶向藥藥物類型比較多樣，涉及化藥、單抗、雙抗、抗體偶聯(lián)藥物等。

       具體品種來看，Quemliclustat、Oleclumab、Mupadolimab進展較快，已進入3期臨床。其中Quemliclustat是Arcus Biosciences開發(fā)的一款靶向CD73的小分子抑制劑，具有出色的藥代動力學(xué)特性、極低的清除率和長半衰期。TAIHO擁有Quemliclustat在日本和亞洲某些地區(qū)的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益，吉利德?lián)碛蠶uemliclustat全球（已授權(quán)地區(qū)外）的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。已公布的Ib期ARC-8研究結(jié)果顯示：初治轉(zhuǎn)移性胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）患者接受Quemliclustat聯(lián)合化療治療后，客觀緩解率（ORR）達到41%，中位無進展生存期（PFS）為8.8個月，中位OS達到19.4個月，OS達到1年的患者比例為72.3%。2024年9月，Quemliclustat聯(lián)合化療（白蛋白紫杉醇+吉西他濱）對比安慰劑聯(lián)合化療一線治療PDAC的III期臨床PRISM-1啟動，這意味Quemliclustat成為首 個進入III期階段的小分子CD73抑制劑。

       Oleclumab是全球進展最快的一款CD73靶向單抗，其用于同步放化療后的不可切除NSCLC的III期臨床試驗正在進行中。在未經(jīng)治療、可切除的IA3-IIIA期NSCLC患者中開展的開放標簽、隨機、多中心II臨床研究NeoCOAST數(shù)據(jù)顯示：在意向治療人群中，雙重腫瘤免疫治療（IO）組中的MPR率均高于單藥組（度伐利尤單抗+oleclumab組為19.0%，度伐利尤單抗+monalizumab組為30.0%，度伐利尤單抗+danvatirsen組為31.3%，單藥組為11.1%）。而且，雙重IO組的pCR亦均高于單藥組（度伐利尤單抗+oleclumab組為9.5%，度伐利尤單抗+monalizumab組為10.0%，度伐利尤單抗+danvatirsen組為12.5%，單藥組為3.7%）。安全性方面，單藥組與雙重IO治療組之間的治療相關(guān)不良事件（TRAEs）和≥3級的TRAEs的發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異，這表明在度伐利尤單抗基礎(chǔ)上加用新型IO藥物作為新輔助治療并未帶來額外的安全風(fēng)險。

       Mupadolimab是一種針對CD73的人源化單抗，具有激活B細胞以產(chǎn)生對腫瘤抗原和病毒的免疫反應(yīng)的獨特機制。臨床前研究顯示：Mupadolimab具有調(diào)節(jié)淋巴細胞免疫活性的功能。與其他正在開發(fā)中的抗CD73抗體和小分子藥物相比，Mupadolimab可刺激B細胞并阻斷免疫抑制性腺苷的產(chǎn)生。Mupadolimab曾于2021年開展治療新冠的III期臨床試驗，但相關(guān)臨床試驗當年已終止，而其聯(lián)合Pembrolizumab治療晚期實體瘤的I/Ib期臨床試驗已在中國以外區(qū)域完成。

       尤萊利單抗處于II/III期臨床。該藥一款具有差異化優(yōu)勢的創(chuàng)新CD73抗體。公開資料顯示：尤萊利單抗以非底物競爭的方式有效地與CD73結(jié)合，通過抑制腺苷生成，有效解除腫瘤微環(huán)境的免疫抑制，從而提高全身及腫瘤局部免疫反應(yīng)。臨床前研究顯示，尤萊利單抗通過結(jié)合獨特的C端表位，以單分子單價結(jié)合CD73內(nèi)二聚體的作用方式有效抑制CD73活性，其與免疫檢查點類藥物如PD-1抗體或PD-L1抗體聯(lián)用有望提升腫瘤治療協(xié)同療效。2023 ASCO上公布的Ib/II期臨床研究數(shù)據(jù)顯示：尤萊利單抗聯(lián)合特瑞普利單抗治療CD73高表達的NSCLC患者具有良好的安全性和令人鼓舞的療效。目前，該藥正在國內(nèi)開展聯(lián)合特瑞普利單抗治療晚期NSCLC的關(guān)鍵性研究。值得一提的是，2024年9月，天境生物與賽諾菲就尤萊利單抗在大中華區(qū)的開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化達成戰(zhàn)略合作，據(jù)悉交易總金額約合17億人民幣。

       HB0052、Sym024、HB0045、佐斯利單抗等處于I/II期臨床。其中HB0052是一款以拓撲異構(gòu)酶抑制劑為載荷的ADC，可同時發(fā)揮抗體介導(dǎo)的免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)功能以及毒性小分子對腫瘤細胞的殺傷功能，具有協(xié)同抗腫瘤作用。臨床前動物模型研究表明：HB0052的抗腫瘤效果優(yōu)異；非人靈長類動物中開展的臨床前藥代動力學(xué)結(jié)果顯示：HB0052呈線性藥代特征，血漿穩(wěn)定性良好，非特異性脫落水平低，具有較長的半衰期和令人滿意的藥代動力學(xué)特性；毒理研究顯示：HB0052安全性和耐受性良好。2024年5月，HB0052在國內(nèi)獲批I期臨床。

       HB0045是華奧泰布局的另一款CD73產(chǎn)品，是由靶向人CD73不同表位的單抗HB0038 和 HB0039 以摩爾數(shù)比 1：1 方式組成的復(fù)方制劑，能夠高度特異性結(jié)合在 CD73由N端和 C 端組成的催化結(jié)構(gòu)域，形成空間位阻以非底物競爭形式抑制AMP的水解，進而阻斷腺苷途徑。臨床前研究中，相比于同類CD73抗體，HB0045是唯一能夠同時靶向CD73催化區(qū)域和N端，100%最大 程度抑制 CD73活性，在臨床前動物模型中顯示具有更好的抗腫瘤療效。

       JAB-BX102是加科思自主研發(fā)的CD73靶向人源化IgG2單抗，臨床前研究數(shù)據(jù)顯示其在多種CD73表達高的腫瘤模型中，不僅能顯著抑制腫瘤生長，還能與現(xiàn)有的腫瘤治療方法如PD-1/PD-L1抗體療法等產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。

       SYS6011、AK131、ABSK051等處于I期臨床。其中SYS6011是石藥集團開發(fā)的一款CD73抑制劑，在臨床前研究中對多種癌癥均展現(xiàn)出了較好的抗腫瘤作用。2024年6月，SYS6011在國內(nèi)啟動I期臨床試驗，適應(yīng)癥為既往經(jīng)標準治療失?。ㄟM展或不耐受）的選擇性晚期實體瘤。

       PT199是凡恩世自主研發(fā)的新一代CD73單抗，旨在對抗CD73催化生成的腺苷介導(dǎo)的免疫抑制性腫瘤微環(huán)境。PT199具有差異化的作用機制，能完全抑制可溶性的和與膜結(jié)合的CD73。在較高濃度下，PT199不會喪失抑制作用或出現(xiàn)"鉤子效應(yīng)"（鉤子效應(yīng)是指藥物會在某個濃度下達到最大效果，后續(xù)藥量繼續(xù)增高藥效反而會下跌）在美國開展的I期臨床試驗初步數(shù)據(jù)顯示：PT199具有良好的安全性、耐受性及PK/PD特征。

       ORIC-533是一種抑制CD73的口服候選藥物，其分子的核心是腺苷衍生物，研究人員通過增強氫鍵形成并且同時平衡整體電荷和極性，以保持較高的生物利用度。初步的臨床試驗數(shù)據(jù)顯示：ORIC-533具有良好的藥代動力學(xué)特征，對可溶性CD73酶活性具有強效的抑制作用，顯示出良好的靶向作用。該藥物總體耐受性良好，主要觀察到的治療相關(guān)不良事件為1級和2級，沒有發(fā)現(xiàn)任何特定的復(fù)發(fā)性毒性、劑量限制性毒性、劑量減少的情況或與治療相關(guān)的嚴重不良事件。目前，ORIC-533正在針對多發(fā)性骨髓瘤患者開展Ib期臨床試驗。

       ATG-037是一款強效、口服型CD73小分子抑制劑。2024 ESMO上公布的ATG-037單藥及聯(lián)合帕博利珠單抗治療晚期實體瘤的I/Ib期臨床試驗數(shù)據(jù)顯示：在42例接受單藥治療且療效可評估的患者中，23例患者達到疾病穩(wěn)定（SD）。在26例接受聯(lián)合治療且療效可評估的患者中，4例患者獲得了經(jīng)過確認的部分緩解（PR）。在19例NSCLC和黑色素瘤患者中， ORR為21.1%（4/19)，疾病控制率（DCR）為89.5%(17/19)。安全性方面，試驗期間，43例（100%）患者在治療中出現(xiàn)不良事件（TEAE）（62.3%與治療相關(guān)），16例患者在治療中出現(xiàn)嚴重不良事件（TE-SAE），其中2例與治療相關(guān)，18例患者出現(xiàn)3級及以上的TEAE，其中4例與治療相關(guān)。相關(guān)數(shù)據(jù)表明：ATG-037聯(lián)合帕博利珠單抗安全性良好，療效信號令人鼓舞，具有潛力成為免疫檢查點抑制劑耐藥NSCLC和黑色素瘤患者新的治療選擇。

       總結(jié)

       作為腫瘤免疫治療新靶點，CD73領(lǐng)域競爭相當激烈，處于活躍狀態(tài)的在研項目超50款，其中超20款進入臨床試驗階段。而且，在研CD73靶向藥藥物類型多樣，涉及小分子化藥、單抗、雙抗、ADC等。研發(fā)進度上，多款CD73靶向藥進入臨床后期，其中Quemliclustat、Oleclumab進展相對較快，已進入3期臨床。此外，CD73靶向藥的市場潛力已被多家藥企看中，并引發(fā)了多項交易。值得傲嬌的是，我國藥企在CD73靶向藥領(lǐng)域的研發(fā)實力也獲得了MNC的認可，天境生物的CD73靶向單抗--尤萊利單抗獲賽諾菲青眼，2024年9月雙方達成戰(zhàn)略合作，潛在交易總金額約合17億人民幣。