全球首款！康方生物PD-1/CD73雙抗申報臨床，CD73靶點之爭再度升級

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作者：江湖之遠來源：CPHI制藥在線

2023-06-29

6月27日，CDE官網顯示，康方生物PD-1/CD73雙抗AK131注射液臨床試驗申請獲得受理。目前CD73抑制劑的研發(fā)主要以單抗和小分子抑制劑為主，與免疫檢查點抑制劑（ICI）組成的聯(lián)合療法是適應癥開發(fā)的熱門方向。

6月27日，CDE官網顯示，康方生物PD-1/CD73雙抗AK131注射液臨床試驗申請獲得受理。這也是全球首款申報臨床的PD-1/CD73雙抗。

康方生物

AK131是由康方生物自主研發(fā)的靶向PD-1/CD73的雙特異性抗體，由PD-1單抗AK105和CD73單抗AK119衍生而來。AK119具有雙重作用機制，不僅可有效抑制CD73活性、抑制腺苷產生，還可刺激抗原特異性B細胞的活化。AK131可有效完全抑制CD73的酶學活性，阻斷PD-1介導的免疫細胞抑制。臨床前研究表明，AK131不僅可以有效的阻礙PD-1/PD-L1的相互作用，而且還可以有效的抑制CD73的活性并促進細胞對CD73的內吞。在小鼠模型中，AK131顯示了優(yōu)越的體內抗腫瘤活性，可幾乎100%抑制腫瘤生長。在2022年美國癌癥研究協(xié)會（AACR）年會上，康方生物發(fā)布了創(chuàng)新雙抗AK131的臨床前研究結果。

PD-1的好伴侶—CD73

CD73是一種細胞表面酶，廣泛表達于人體內皮細胞、淋巴細胞（如Treg）等細胞表面，它可以將具有免疫激活功能的ATP轉化為具有免疫抑制作用的腺苷，腺苷通過與下游腺苷受體（A2AR）結合，下調免疫活性。在腫瘤微環(huán)境中，低氧誘導癌胞表面過表達CD73，以通過CD73將AMP去磷酸化為腺苷，形成免疫抑制性腫瘤微環(huán)境，促進腫瘤生長。因此，抑制CD73可能會激活T細胞功能。

已有臨床前研究表明，CD73與PD-(L)1有較好的協(xié)同效應。從目前全球CD73單抗臨床開展情況來看，探索的治療方案也多是CD73與PD-1或其他藥物聯(lián)用，未來，CD73有望成為PD-1類藥物的好伴侶，進一步提高腫瘤免疫治療的響應率。

CD73靶點抑制劑研究進展

目前CD73抑制劑的研發(fā)主要以單抗和小分子抑制劑為主，與免疫檢查點抑制劑（ICI）組成的聯(lián)合療法是適應癥開發(fā)的熱門方向。

現階段，臨床研發(fā)進展最快的CD73抑制劑是阿斯利康開發(fā)的Oleclumab，其全球最高研發(fā)狀態(tài)已推進至Ⅲ期臨床試驗。作為一種潛在“first-in-class”的抗CD73單克隆抗體，Oleclumab可選擇性結合并抑制CD73的活性。在臨床II期試驗中，Olecluma與Durvalumab聯(lián)合使用將同步放化療后無進展的III期NSCLC患者進展或死亡率降低56%。值得一提的是，因結合位點結構的特點，Oleclumab存在“鉤狀效應”，即藥物在高濃度下失去作用效果的量效背離現象。Oleclumab這一不足的結構設計，讓其他CD73抑制劑擁有了彎道超車的機會。

天境生物的尤萊利單抗是全球臨床進度排名第二位的CD73單抗，目前正在中美兩地同步開展 II 期臨床試驗。近日，尤萊利單抗聯(lián)合pd-1單抗特瑞普利單抗一線治療晚期非小細胞肺癌的1b/2期臨床研究積極成果亮相2023 ASCO年會。截至2023年4月14日，共計70例患者入組接受治療，在67例可評估療效的患者中，21例患者達到部分緩解，ORR為31.3%，其中19例CD73高表達（至少40%的腫瘤細胞或免疫細胞表達CD73，染色強度1+或以上）患者的ORR為53%，45例CD73低表達患者的ORR為18%。PD-L1陽性患者中，16例CD73高表達患者的ORR為63%，25例CD73低表達患者的ORR為20%。這一結果表明CD73有望成為臨床療效預測的標志物，天境生物后續(xù)將開展特瑞普利單抗+尤萊利單抗聯(lián)合治療CD73高表達NSCLC的關鍵性臨床。

德祺醫(yī)藥的ATG-037是一款口服CD73小分子抑制劑。在臨床前研究中，ATG-037單藥以及與免疫檢查點抑制劑（ICI）或化療藥物組成的聯(lián)合療法顯示了良好的抗腫瘤活性。臨床前研究還顯示該藥物可克服抗CD73抗體藥物治療中常見的“鉤狀效應”。德祺醫(yī)藥已與默沙東達成一項全球臨床合作，將共同開展一項旨在評估ATG-037單藥及聯(lián)合默沙東的PD-1抑制劑KEYTRUDA®（帕博利珠單抗）用于治療局部晚期或轉移性實體瘤患者的多中心、開放性、I期劑量探索研究（STAMINA-001試驗）。

全球在研CD73抑制劑情況整理

參考來源

1.CDE官網

2.德琪醫(yī)藥官網

3.天境生物官網

4.Marquet Minor, Karel P. Alcedo, Rachel A. Battaglia, et al. Cell type- and tissue-specific functions of ecto-5′-nucleotidase (CD73) [J]. Am J Physiol Cell Physiol. 2019.

5.Pouya Joolharzadeh, Cynthia St Hilaire. CD73 (Cluster of Differentiation 73) and the Differences Between Mice and Human [J]. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2019.

6.Strater, N. Ecto-50-nucleotidase: Structure function relationships [J]. Purinergic Signal. 2006, 2, 343–350.