重慶首 個(gè)1類生物創(chuàng)新藥上市

       8月27日，重慶首 個(gè)1類生物創(chuàng)新藥——賽立奇單抗注射液獲批上市，實(shí)現(xiàn)了重慶生物制品創(chuàng)新藥賽道“零”的突破。

       智翔金泰官微顯示，賽立奇單抗注射液是其首 款獲批上市的產(chǎn)品，也是國內(nèi)首 個(gè)全人源IL-17A靶點(diǎn)藥物。

       這是智翔金泰點(diǎn)燃產(chǎn)品商業(yè)化的第一把火，其宏大的版圖布局，正在被描摹得越發(fā)清晰起來。

       孕育“藥王”的適應(yīng)癥

       中重度斑塊狀銀屑病作為適應(yīng)癥而言，算是自免適應(yīng)癥領(lǐng)域中的“黃金海岸”，曾經(jīng)的“藥王”修美樂，就是由它孕育而生。

       銀屑病的發(fā)病機(jī)制還未完全明確，包括遺傳因素、免疫因素及環(huán)境因素等。在遺傳因素上，銀屑病患者31.26%有家族史，在基因上，HLA-C*06：02位點(diǎn)與銀屑病發(fā)病相關(guān)性最明顯。

       在病理學(xué)方面，銀屑病的癥狀為皮膚上的表皮中角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖增加，表皮明顯增厚、表皮凹陷。而銀屑病斑塊狀的表面鱗屑，是由于角質(zhì)形成細(xì)胞的異常末端分化引起的銀屑病病變中終末分化的表皮顆粒層大大減少或缺失。

       在皮膚發(fā)生改變時(shí)，免疫系統(tǒng)也悄然在發(fā)揮作用。在銀屑病患者的皮膚角質(zhì)層小病灶內(nèi)存在中性粒細(xì)胞，且表皮中存在顯著的免疫細(xì)胞浸潤。而其中的關(guān)鍵細(xì)胞是Th17（一種輔助性T細(xì)胞）與DC（樹突狀細(xì)胞），DC被各種刺激激活過度產(chǎn)生和分泌TNF-α、IL-23及IL-12，其中IL-23將會誘導(dǎo)幼稚T細(xì)胞分化為Th17，而IL-17增強(qiáng)了IL-6和IL-8的表達(dá)，IL-6和IL-8是促炎性細(xì)胞因子的一類，可以加劇銀屑病的皮膚上的炎癥反應(yīng)。

       由于銀屑病本身通路的復(fù)雜性，因此通路中可以靶向的抗原也多種多樣。而較為典型的則是上一代的“藥王”修美樂。阿達(dá)木單抗是靶向TNF-α的單克隆抗體，該靶點(diǎn)對于自免疾病來說具有廣泛的適應(yīng)性，其適應(yīng)癥從強(qiáng)直性脊柱炎到皮膚病，再到類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，廣泛的適應(yīng)癥使其登頂“藥王”的寶座。

       不過，TNF-α的好處只是在于它可以起作用的適應(yīng)癥非常廣泛，在臨床中被驗(yàn)證是有效果的，而后來，靶向IL-12和IL-23的烏司奴單抗也在銀屑病治療中發(fā)揮了重要的作用；但是從機(jī)理上來說，它們并沒有觸及銀屑病中的關(guān)鍵通路——Th17和IL-17A。也正因此，下一代專注于銀屑病的單抗應(yīng)運(yùn)而生。

       司庫奇尤單抗（Secukinumab）是第一個(gè)特異性靶向IL-17A的全人源單克隆抗體，原研方為諾華，其皮下注射劑型最早于2014年在日本上市，不久后在歐美上市；后來，其靜脈注射劑型于去年獲FDA批準(zhǔn)上市。

       在國內(nèi)，一直是恒瑞的夫那奇珠單抗和智翔金泰的賽立奇單抗呈現(xiàn)你追我趕的趨勢，二者都是上市申請審批的狀態(tài)，如今，二者在同一天——8月27日同時(shí)獲批上市，也即將面臨著下一場更為激烈的商業(yè)化競爭。

       司庫奇尤的“挑戰(zhàn)者”

       智翔金泰的賽立奇單抗一直以來被市場寄予厚望，其臨床進(jìn)度也一直受到醫(yī)藥界和投資者們的廣泛關(guān)注。

       2021年3月，智翔金泰賽立奇單抗中重度斑塊狀銀屑病適應(yīng)癥的III期臨床試驗(yàn)第一例受試者入組，2022年第四季度完成III期臨床試驗(yàn)(ChiCTR2100043223)。其Ⅲ期臨床研究由北京大學(xué)人民醫(yī)院皮膚科張建中教授牽頭開展，最后結(jié)果既展示了令人欣喜的療效，也體現(xiàn)了良好的安全性和耐受性。今年2月，其III期臨床結(jié)果在國際皮膚病學(xué)權(quán)威期刊《British Journal of Dermatology》(IF=11)上正式發(fā)表。

       根據(jù)賽立奇單抗的III期臨床試驗(yàn)，其共納入420名患者，試驗(yàn)組和對照組281人：139人。在臨床終點(diǎn)上，賽立奇單抗200mg注射的試驗(yàn)組第12周達(dá)到PASI 75的受試者比例為90.7%（安慰劑對照組為8.6%），達(dá)到皮損清除/幾乎清除（PGA 0/1）的受試者比例為74.4%（安慰劑對照組為3.6%），確認(rèn)達(dá)到了臨床試驗(yàn)終點(diǎn)。

       此外，次要臨床終點(diǎn)上，試驗(yàn)組第12周PASI 90應(yīng)答率為74.4%，第52周PASI 75應(yīng)答率96.5%，PASI 90應(yīng)答率為84.1%，PGA0/1應(yīng)答率為83.7%，保持了高水平的皮損改善，獲得持續(xù)性的治療應(yīng)答，表現(xiàn)得也非常好。

       在PASI 100（完全緩解）的比例上，30.2%的受試者在第12周達(dá)到完全緩解，而到了52周試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，這個(gè)數(shù)字達(dá)到了59.7%。

       這樣的臨床結(jié)果，令其完全有資格在接下來的商業(yè)化歷程中挑戰(zhàn)司庫奇尤單抗。

       智翔金泰的宏大版圖

       作為一家在自身免疫病領(lǐng)域下重注的biotech，智翔金泰的商業(yè)化已經(jīng)進(jìn)入了兌現(xiàn)階段。

       首先是賽立奇單抗的商業(yè)化。數(shù)據(jù)顯示，2022年司庫奇尤單抗、依奇珠單抗中國樣本醫(yī)院銷售額為20.8億、2.3億；而IL-17A靶點(diǎn)單抗在國內(nèi)總市場規(guī)模已經(jīng)超過了30億元，作為國產(chǎn)的賽立奇單抗，在替代國外藥物可謂是“buff疊滿”，放量值得期待。

       在銷售額model的測算上，根據(jù)浙商證券研究所的測算，賽立奇單抗在中重度斑塊狀銀屑病適應(yīng)癥上，將會在2030年達(dá)到銷售峰值，單個(gè)適應(yīng)癥的銷售峰值預(yù)測達(dá)18.2億元。而賽立奇單抗的第二個(gè)適應(yīng)癥：強(qiáng)直性脊柱關(guān)節(jié)炎也已經(jīng)在今年1月NDA申請獲得受理，以一年左右時(shí)間的審批流程時(shí)間估算，將于2025年上半年獲批。根據(jù)浙商研究所的測算，該適應(yīng)癥將于2031年達(dá)到其銷售額的峰值：2.2億元。

       兩個(gè)適應(yīng)癥，就能使得該藥的銷售峰值超過20億元。此外，該藥還有適應(yīng)癥拓展——狼瘡性腎炎，該適應(yīng)癥目前正處于臨床II期階段。

       圖1 賽立奇單抗銷售額峰值預(yù)測

       圖片來源：浙商證券研究所

       從公司營收全局來看，可以把GR1501看成其商業(yè)化歷程中的“開胃小菜”，真正的饕餮盛宴，是后面的GR1802，它的靶點(diǎn)為IL-4Rα，適應(yīng)癥布局也更加廣泛，包括特應(yīng)性皮炎、鼻竇炎伴有鼻息肉、哮喘等疾病，目前進(jìn)展最快的特應(yīng)性中、重度皮炎和鼻竇炎都已經(jīng)進(jìn)入III期臨床階段，有望于2026年—2027年上市。根據(jù)浙商證券研究所的測算，該藥的銷售峰值將有望超過33.5億元。

       除了自免領(lǐng)域的深耕之外，智翔金泰在血液瘤領(lǐng)域也有出彩的布局，其研發(fā)的CD3×BCMA雙抗——GR1803針對多發(fā)性骨髓瘤適應(yīng)癥，今年8月剛剛被納入了突破性療法，即將進(jìn)入臨床II期階段。其在CD3系列的雙抗有著系統(tǒng)性的深耕，除了GR1803之外，還有靶向CD3×CD123的GR1901，主要用于治療急性髓性白血病；除了血液瘤之外，還有治療實(shí)體瘤的WM202，也是用CD3搭配MAGE-A4靶點(diǎn)來增強(qiáng)T細(xì)胞的療效。

       結(jié)語：賽立奇單抗的商業(yè)化，對于智翔金泰來說是一個(gè)起點(diǎn)，是商業(yè)化階段的開始，遠(yuǎn)沒有到故事最 具看點(diǎn)的高潮部分。但賽立奇單抗的商業(yè)化也有重要意義，其在銀屑病適應(yīng)癥上的放量，將加速公司走向盈虧平衡，轉(zhuǎn)向biopharma的歷程。

       參考來源：

       1.Ogawa E,Sato Y,Minagawa A,Okuyama R.Pathogenesis of psoriasis and development of treatment.J Dermatol.2018 Mar;45(3):264-272.doi:10.1111/1346-8138.14139.Epub 2017 Dec 10.PMID:29226422.

       2.A multicenter,randomized,double-blinded,placebo-controlled,phaseⅢstudy evaluating the efficacy and safety of Xeligekimab(GR1501)in patients with moderate-to-severe plaque psoriasis.DOI:10.1093/bjd/ljae062

       3.浙商證券研究所

       4.智翔金泰官網(wǎng)