又一款新型鎮(zhèn)痛藥遞交上市申請

       Vertex（福泰制藥）的名聲由來已久，其在罕見病領(lǐng)域耕耘十余年，做出一款年銷售額將破百億美元的孤兒藥重磅炸彈trikafta。如今，這家企業(yè)又在另一領(lǐng)域開辟新天地。

       近日，Vertex宣布FDA已經(jīng)受理Nav1.8抑制劑VX-548（Suzetrigine）的上市申請，并授予優(yōu)先審評資格，用于治療中至重度急性疼痛。

       這是鎮(zhèn)痛藥領(lǐng)域一次重大的突破，并有可能顛覆性改變鎮(zhèn)痛藥商業(yè)化競爭格局。

       新型鎮(zhèn)痛藥VX-548

       鎮(zhèn)痛藥物一直為醫(yī)藥界重視，無論學(xué)術(shù)界還是產(chǎn)業(yè)界。而每一本用作教材的藥理教科書和藥物化學(xué)教科書都繞不開一個經(jīng)典藥物：嗎啡。無論是它的五稠環(huán)剛性結(jié)構(gòu)還是鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)咳的藥理作用，都為每一個藥學(xué)生所熟知，它是阿片類鎮(zhèn)痛藥物的開山鼻祖。

       嗎啡的主要缺陷不必多做介紹，強(qiáng)大的易成癮性使其一般只會用于癌癥晚期病人的止痛。開發(fā)新通路的鎮(zhèn)痛藥物則顯得刻不容緩，而NaV1.8就是這樣的存在。

       眾所周知，細(xì)胞膜表面的鈉離子通道是啟動離子電位的基礎(chǔ)，而電位的變化控制著神經(jīng)通路。而鈉離子通道主要由α和β亞基構(gòu)成，如能想辦法控制壓基的開關(guān)，就能想辦法改變神經(jīng)通路，進(jìn)而抑制疼痛。而α亞基中，與疼痛相關(guān)的亞型主要是NaV1.3、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9，而只有NaV1.8和NaV1.9僅在外周感覺神經(jīng)元中表達(dá)，不會影響控制人體關(guān)鍵功能的交感神經(jīng)。

       只要想辦法改變這兩者通道的激活狀態(tài)，就能讓疼痛的感覺喪失，這也令其成為重要的止痛潛在靶點(diǎn)。

       而NaV1.8相對于阿片類藥物最為重要的優(yōu)勢，就是它的非成癮性。正如上文所述，NaV1.8只在外周神經(jīng)元表達(dá)，因此其不會影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，不會產(chǎn)生類似嗎啡的成癮性問題。

       從藥物研發(fā)歷程來看，VX-548的III期臨床試驗(yàn)進(jìn)展也算順利。今年1月底，Vertex公布了VX-548治療中至重度急性疼痛III期臨床數(shù)據(jù)。本次臨床試驗(yàn)的主要臨床終點(diǎn)指標(biāo)上，臨床終點(diǎn)為48小時內(nèi)疼痛強(qiáng)度差異的時間加權(quán)總和評分(SPID48)以及數(shù)字疼痛評分量表(NPRS)，量表的分?jǐn)?shù)代表著疼痛程度的下降。而本次試驗(yàn)包括腹部整形術(shù)和拇外翻矯正術(shù)的鎮(zhèn)痛治療兩個部分，不僅與安慰劑對照，還與阿片類鎮(zhèn)痛藥對照。

       在腹部整形術(shù)試驗(yàn)中，VX-548在與安慰劑做對比時，兩項(xiàng)關(guān)鍵量表數(shù)據(jù)均非常出色。SPID48的分?jǐn)?shù)上，VX-548組的均值分?jǐn)?shù)為118.4，而安慰劑組為70.1。NPRS量表上，VX-548組的患者NPRS下降2分平均時間為2小時，而安慰劑組這個數(shù)字為8小時；最終，VX-548組NPRS量表降低了3.4，安慰劑組降低了2.3，實(shí)現(xiàn)了非常顯著的差異。不過在和阿片類藥物做對照試驗(yàn)時，SPID48和NPRS量表均未表現(xiàn)出更為出色的效果，例如在NPRS量表數(shù)據(jù)上，阿片類藥物最終降低了3.3，差異并不明顯。

       而在拇外翻矯正手術(shù)中，VX-548相比于安慰劑同樣表現(xiàn)出了顯著的差異化療效，例如在SPID48的分?jǐn)?shù)差異上，VX-548的均值分?jǐn)?shù)為99.9，而安慰劑組為70.6。不過在與阿片類藥物的比較中同樣沒有顯著優(yōu)勢。

       總體而言，VX-548在III期臨床表現(xiàn)出了顯著的治療效果，雖然并沒有讀出優(yōu)于阿片類鎮(zhèn)痛藥物的鎮(zhèn)痛療效，但在無成癮性這一點(diǎn)上，已經(jīng)是急性鎮(zhèn)痛藥質(zhì)的飛躍。

       一部罕見病的深耕史詩

       Vertex成立于1989年，1991年在納斯達(dá)克上市，雖說不能和輝瑞等MNC比企業(yè)壽命，但其早已不能用“biotech”來定義。該藥企近幾年的表現(xiàn)，可謂是老樹開新花。2021年11月其市值僅為500億美元不到，如今市值已有1300億美元。

       市值上漲背后，是其管線創(chuàng)新價值彰顯。

       Vertex的成名，主要源于它在囊性纖維化（CF）領(lǐng)域多年深耕。其在囊性纖維化領(lǐng)域的開端可以追溯至2001年，那一年Vertex收購Aurora獲得囊性纖維化管線，命運(yùn)的齒輪開始轉(zhuǎn)動。

       2011年，Kalydeco（依伐卡托）被FDA批準(zhǔn)上市，它是CFTR蛋白的增效劑，成為第一款有效治療CF的藥物，一時風(fēng)頭無兩，第一年銷售額便達(dá)到了1.7億美元。

       然而Kalydeco只能治療一種叫做澆注突變的情況——膜上有足夠的蛋白，只是通道開放的時間不夠長，不足以讓離子通過。這使得Kalydeco的設(shè)計只能治療僅僅4%的病人，全球范圍大概有3000人，并且Kalydeco已被證實(shí)只能用于成人和六歲及以上的小孩，又將適應(yīng)人群減少到2400人。

       適應(yīng)癥人數(shù)的限制，再次激起了Vertex在這個領(lǐng)域挖掘的雄心。在2015和2018年，Vertex相繼上市了Orkambi和Symdeko，不斷擴(kuò)大藥物對適應(yīng)癥人群的覆蓋。

       而真正令Vertex進(jìn)CF領(lǐng)域最后一球的，是其主打商業(yè)化產(chǎn)品Trikafta，而它更為人著稱的，是它目前全球罕見病藥物銷售額top1的身份。Trikafta是一種由Elexacaftor、Tezacaftor和Ivacaftor三種藥物組成的復(fù)方制劑。主要作用是增加CF患者體內(nèi)的Ivacaftor療效，即進(jìn)一步增強(qiáng)CFTR蛋白的功能。

       2019年，該藥從遞交申請到FDA批準(zhǔn)僅花了三個月，而銷售額更是以驚人的速度爬坡。2020年是它上市的第一個完整年度，銷售額便達(dá)到了38.64億美元，2021年，這個數(shù)字爬到了57億美元，當(dāng)年排在全球藥物營收排行榜第十六位，到了2023年，它的營收已經(jīng)達(dá)到了89.45億美元，排在了當(dāng)年的全球藥物營收排行榜十三位，也是top20藥物中唯一的罕見病用藥。

       目前，Vertex的CF藥物覆蓋的患者人群已經(jīng)從一開始的4%到90%，這是一個藥企成功商業(yè)化的故事，也是一部罕見病被攻克的醫(yī)學(xué)史詩。

       2016年，美國FDA發(fā)布警告將限制阿片類鎮(zhèn)痛藥使用；2017年，美國衛(wèi)生與公眾服務(wù)部（HHS）正式宣布阿片類藥物濫用成為突發(fā)衛(wèi)生事件。也是在類似的時間點(diǎn)，Vertex的在鎮(zhèn)痛領(lǐng)域的耕耘逐漸進(jìn)入了大眾的視野。

       但其開發(fā)NaV1.8藥物的歷程也并非一帆風(fēng)順。在VX-548之前，其另一款同靶點(diǎn)藥物VX-150便折戟沉沙。該藥在2018年左右開始VX-150的臨床研究，最終因?yàn)橛盟幜窟^高而導(dǎo)致不良反應(yīng)過大，使得其止步于臨床II期。另一款同靶點(diǎn)藥物VX-961也因?yàn)樗幋鷦恿W(xué)的原因，在I期結(jié)束后停止了開發(fā)。

       十年飲冰，難涼熱血；滴水穿石，非日之功。VX-548這款重磅炸彈的面世背后，是Vertex在這個靶點(diǎn)上十年的辛勤耕耘。如今，也終于臨近收獲之日。

       NaV.1.8藥物商業(yè)化黎明

       作為Firstinclass，VX-548的商業(yè)化價值足夠驚艷市場。

       根據(jù)Vertex的聲明，其計劃在2024年H2之內(nèi)請求FDA批準(zhǔn)VX-548治療中度至重度急性疼痛。而其后續(xù)的管線還有更大的適應(yīng)癥拓展空間。VX-548的糖尿病周圍性神經(jīng)病變適應(yīng)癥在去年12月獲得了II期臨床的積極數(shù)據(jù)，達(dá)到了主要終點(diǎn)，而腰骶神經(jīng)根病的臨床目前也正處于II期階段。

       龐大的適應(yīng)癥空間，帶來的是未來巨額的銷售潛力。根據(jù)華爾街投行Leerink中的分析師預(yù)計，到2032年VX-548將在急性疼痛適應(yīng)癥產(chǎn)生44億美元的銷售額；將在神經(jīng)性疼痛適應(yīng)癥產(chǎn)生70億美元的銷售額——即搶奪目前美國傳統(tǒng)的止痛藥普瑞巴林和加巴噴丁的市場。2023年美國有8600萬張此類藥物的處方。

       不過值得注意的是，普瑞巴林和加巴噴丁都有較為嚴(yán)重的成癮性。此外，在2019年，F(xiàn)DA曾經(jīng)警告有呼吸風(fēng)險因素的患者使用加巴噴丁或普瑞巴林可能會出現(xiàn)嚴(yán)重的呼吸問題。這些因素都給VX-548在慢性疼痛上的迭代提供了充足的機(jī)會。

       但關(guān)于其是否能攻克神經(jīng)性疼痛，不同機(jī)構(gòu)也持有不同的看法，例如加拿大皇家銀行資本市場分析師表示，慢性疼痛市場將是Vertex攻克的關(guān)鍵。但門檻很高，相應(yīng)結(jié)果需要到2025年才能明確。

       保守來看，華爾街研究機(jī)構(gòu)Evaluateresearch給的預(yù)測銷售數(shù)據(jù)是2030年VX-548達(dá)到29億美元。

       目前，該藥的市場空間彈性非常大，而這也對Vertex的估值產(chǎn)生非常大的影響?，F(xiàn)在關(guān)鍵焦點(diǎn)，集中于其在慢性疼痛的攻克上。

       參考來源：

       1.Vertex官網(wǎng)

       2.恒瑞醫(yī)藥官網(wǎng)

       3.《選擇性NaV1.8抑制劑，一種可以口服的新型鎮(zhèn)痛藥！》梧桐醫(yī)學(xué)

       4.《雙藥記：藥物公司如何設(shè)定昂貴的新藥價格》DeepTech深科技

       5.《打破疼痛市場格局！兩個新藥潛力靶點(diǎn)，康方生物、恒瑞醫(yī)藥、達(dá)石藥業(yè)等積極布局》一度醫(yī)藥

       6.《Vertex止痛藥值多少錢》藍(lán)精靈壹號