再苦不能苦創(chuàng)新

       在“創(chuàng)新藥”一詞首次進(jìn)入政府工作報告之時，就預(yù)示著國家層面將在創(chuàng)新藥領(lǐng)域進(jìn)行一次前所未有的力量集結(jié)，一場規(guī)模超前的創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)培育“戰(zhàn)役”即將打響。

       該“戰(zhàn)役”的主攻方向是哪？“作戰(zhàn)”預(yù)設(shè)周期有多長？從近日發(fā)布的《中共中央關(guān)于進(jìn)一步全面深化改革、推進(jìn)中國式現(xiàn)代化的決定》可見端倪。

       誰是創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)未來的主流？

       對于創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)，《2024年政府工作報告》這樣定位：積極培育新興產(chǎn)業(yè)和未來產(chǎn)業(yè)……加快前沿新興氫能、新材料、創(chuàng)新藥等產(chǎn)業(yè)發(fā)展，值得一提的是，報告中還提到“積極打造生物制造、商業(yè)航天、低空經(jīng)濟(jì)等新增長引擎”。

       當(dāng)創(chuàng)新藥與生物制造兩個關(guān)鍵詞邂逅，生物藥就成了創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的重中之重，《決定》中明確將其作為未來產(chǎn)業(yè)的重頭戲，“建立未來產(chǎn)業(yè)投入增長機(jī)制，完善推動新一代信息技術(shù)、人工智能、航空航天、新能源、新材料、高端裝備、生物醫(yī)藥、量子科技等戰(zhàn)略性產(chǎn)業(yè)發(fā)展政策和治理體系”。

       數(shù)重磅產(chǎn)品，還看生物藥。比起輝煌近代數(shù)百年的化學(xué)藥，生物藥僅興盛了現(xiàn)代數(shù)十年，但引領(lǐng)著藥品市場潮流，2023年全球藥品銷售額TOP100榜單中，小分子類藥只占45款，生物藥占了多數(shù)席位，僅單抗類藥就有31款。

       2023年全球銷售額TOP10藥品均超百億美元，其中生物藥7款（含疫苗），化學(xué)藥僅有3款，生物藥以絕對多數(shù)壓向化學(xué)藥，且霸占了TOP3，即便剔除用于新冠的疫苗Comirnaty，補(bǔ)位的依然是生物藥Darzalex。

       再以全球藥企最熱衷的腫瘤領(lǐng)域為例，生物藥也逐漸掩蓋了化學(xué)藥的光芒，2023年全球十大暢銷腫瘤藥中，雖然兩者數(shù)量勢均力敵，但從銷售額來看，又是生物藥以絕對性優(yōu)勢獲勝，5款小分子藥合計銷售額為285.76億美元，僅比Keytruda高出14.25%。

       圖1 2023年全球十大暢銷腫瘤藥

       圖片來源：百利天恒招股書

       值得一提的是，從獲批時間來看，5款小分子藥中最早獲批時間為2005年，最晚獲批時間為2015年，而生物藥均在2012年及以后獲批，生物藥僅用十年左右的商業(yè)化推廣時間，就已創(chuàng)下化學(xué)藥在腫瘤領(lǐng)域耕耘半個多世紀(jì)也未曾有的高度。

       為何選擇培育生物藥？據(jù)統(tǒng)計，全球生物制藥公司約有4400家，其中，76%集中在歐美地區(qū)，該地區(qū)銷售額占全球生物制藥公司銷售額的93%，而美國作為生物制藥產(chǎn)業(yè)龍頭，其研發(fā)的產(chǎn)品和市場銷售額均占全球70%以上，自身越是薄弱，越有發(fā)展?jié)摿Γ袊飫?chuàng)新藥的發(fā)展空間巨大。

       新冠疫情中，國產(chǎn)新冠疫苗的研發(fā)競速；跨國藥企ADC備戰(zhàn)中，科倫博泰和百利天恒等藥企頻繁創(chuàng)下巨額“出海”交易；單抗升級研發(fā)中，康方生物上市全球首款腫瘤免疫雙抗和全球首款“腫瘤免疫+抗血管生成”機(jī)制雙抗，種種跡象表明，中國在生物藥領(lǐng)域，正在拼命，此長彼消，美國《生物安全法》立法的步步推進(jìn)，或許就是因?qū)χ袊锼幇l(fā)展的擔(dān)憂而為，強(qiáng)者越是阻礙，越有發(fā)展必要。

       據(jù)預(yù)測，2030年全球生物藥市場規(guī)模將達(dá)7832億美元，2026年至2030年的年均復(fù)合增長率為7.8%，而2030年中國生物藥市場規(guī)模將達(dá)1707億美元，2026年至2030年的年均復(fù)合增長率達(dá)10.5%，以超35%的增速跑贏全球市場，然而中國的生物制藥行業(yè)起步較晚，生物藥生產(chǎn)還以生物類似藥為主，這與未來的市場規(guī)模極不對稱，只有發(fā)動一場規(guī)模超前的產(chǎn)業(yè)培育“戰(zhàn)役”，才能在未來的市場中占據(jù)主動。

       誰是生物創(chuàng)新藥“戰(zhàn)役”主力？

       《決定》對改革任務(wù)設(shè)定了時間節(jié)點，“到2029年中華人民共和國成立八十周年時，完成本決定提出的改革任務(wù)”，也就是說，在未來5年內(nèi)，要將生物醫(yī)藥打造成真正的新興戰(zhàn)略性產(chǎn)業(yè)，而生物創(chuàng)新藥是國家創(chuàng)新藥頂層設(shè)計發(fā)展中的最大受惠者。

       藥物研發(fā)周期長，時間跨度一般長達(dá)10年，即便有2024年7月通過的《全鏈條支持創(chuàng)新藥發(fā)展實施方案》的護(hù)航，一款創(chuàng)新藥也不太可能在5年內(nèi)完成常規(guī)獲批前的所有流程，已進(jìn)入臨床管線的產(chǎn)品無疑是最能直接驗證產(chǎn)業(yè)改革價值。

       據(jù)Citeline統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，截至2024年1月，全球管線規(guī)模排名TOP25藥企中，有恒瑞醫(yī)藥、中國生物制藥、復(fù)星醫(yī)藥和石藥集團(tuán)4家國內(nèi)藥企上榜，管線藥物數(shù)量分別為147個、103個、90個和73個。

       圖2 全球管線規(guī)模排名TOP25藥企

       圖片來源：Citeline《2024年醫(yī)藥研發(fā)趨勢年度回顧》

       值得一提的是，在絕大多數(shù)跨國藥企管線藥物數(shù)量下滑的背景下，4家國內(nèi)藥企管線藥物數(shù)量均呈增長趨勢，且恒瑞醫(yī)藥和中國生物制藥成為唯二的管線藥物數(shù)量增長第一梯隊成員，恒瑞醫(yī)藥進(jìn)入規(guī)模前十。

       生物藥研發(fā)大拿——恒瑞醫(yī)藥。據(jù)恒瑞醫(yī)藥2023年報顯示，截至2024年3月底，在研的生物創(chuàng)新藥多達(dá)35款，治療領(lǐng)域涉及腫瘤、代謝、自免、心血管、呼吸等多個領(lǐng)域。

       表1 恒瑞醫(yī)藥在研生物創(chuàng)新藥管線

       數(shù)據(jù)來源：恒瑞醫(yī)藥2023年報、藥智數(shù)據(jù)

       注：數(shù)據(jù)截至2024年3月31日

       在近年來備受全球制藥行業(yè)關(guān)注的GLP-1和ADC賽道上，恒瑞醫(yī)藥已跑出加速度，管線產(chǎn)品頗具實力。

       2024年5月，恒瑞醫(yī)藥將自研且具有知識產(chǎn)權(quán)的GLP-1產(chǎn)品組合中國以外開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化獨(dú)家權(quán)利，許可給美國Hercules，交易總金額高達(dá)約60億美元，此外，恒瑞醫(yī)藥還將獲得Hercules的19.9%股份，以及達(dá)到實際年凈銷售額低個位數(shù)至低兩位數(shù)比例的銷售提成。

       此外，恒瑞醫(yī)藥在研的HER2(SHR-A1811)、Claudin18.2(SHR-A1904)、TROP2(SHR-A1921)等6個靶點的ADC藥物實現(xiàn)了國內(nèi)外同步研發(fā)，其中，SHR-A1811已有五項適應(yīng)癥被CDE納入突破性治療品種名單，SHR-A2009、SHR-A1921、SHR-A2102和SHR-A1912均獲美國FDA快速通道資格認(rèn)定。

       值得一提的是，恒瑞醫(yī)藥還在繼續(xù)豐富生物創(chuàng)新藥研發(fā)管線，2024年4月以來，又有多款生物創(chuàng)新藥獲批臨床，包括SHR-1139、SHR-4597、SHR-2173、SHR-3276、SHR-9539和SHR-4849等，多款產(chǎn)品在全球具有影響力，SHR-1139是全球同類型靶點中首個進(jìn)入臨床開發(fā)的藥物，SHR-4597國內(nèi)外尚無同類產(chǎn)品上市或在臨床研發(fā)階段，SHR-2173國內(nèi)外尚無類似藥上市或在臨床研發(fā)階段。

       由生物類似藥向生物創(chuàng)新藥深化轉(zhuǎn)型——中國生物制藥。據(jù)中國生物制藥2023年報顯示，旗下主要產(chǎn)品中的生物藥板塊，已覆蓋腫瘤和外科鎮(zhèn)痛兩大領(lǐng)域共7款產(chǎn)品，但生物類似藥占據(jù)了大頭，共有5款產(chǎn)品。

       圖3 中國生物制藥主要產(chǎn)品格局

       圖片來源：中國生物制藥2023年報

       中國生物制藥的管線產(chǎn)品主要集中在腫瘤、肝病、呼吸和外科鎮(zhèn)痛等4大領(lǐng)域，現(xiàn)階段，其依舊在深耕仿制藥，據(jù)其官網(wǎng)顯示，截至2024年2月底，4大領(lǐng)域均布局有生物類似藥/仿制藥，在研數(shù)量達(dá)54款。

       圖4 中國生物制藥產(chǎn)品管線數(shù)量

       圖片來源：中國生物制藥官網(wǎng)

       值得一提的是，在創(chuàng)新藥轉(zhuǎn)型的驅(qū)動下，派安普利單抗和艾貝格司亭α注射液的獲批，已讓中國生物制藥在生物類似藥向生物創(chuàng)新藥轉(zhuǎn)型之路上取得了階段性勝利，創(chuàng)新藥管線也日漸豐富，已有61款管線產(chǎn)品，其中，13款處于3期及NDA階段，生物創(chuàng)新藥方面又有何看點？

       顛覆國內(nèi)抗生素用藥格局，PL-5（抗菌肽）是中國首個進(jìn)入臨床的非抗生素類抗菌肽創(chuàng)新藥，抗菌譜廣、不易耐藥、對耐藥菌株也有很強(qiáng)殺傷力，且不進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)，安全性良好，目前已完成針對治療繼發(fā)性創(chuàng)面感染3期臨床研究，有望成為國內(nèi)首個上市的抗菌肽產(chǎn)品。

       肝病管線有望誕生中國首款FGF21融合蛋白，TQA2225/AP025是全球首款進(jìn)入臨床階段的全人源長效FGF21融合蛋白，1期臨床數(shù)據(jù)顯示，TQA2225半衰期長于目前最優(yōu)競品半衰期約3倍，是中國同靶點藥物研發(fā)進(jìn)度最快的產(chǎn)品，目前處于2期臨床階段。

       四價(2+2)雙特異性抗體價值不俗，2023年3月，中國生物制藥以1.61億美元完成對F-star所有已發(fā)行及發(fā)行在外股份的收購事項，通過收購，中國生物制藥切入了雙抗賽道，獲得了Fcab平臺及3款在研雙抗產(chǎn)品，F(xiàn)cab平臺產(chǎn)生的四價雙特異性抗體能同時與兩種不同抗原結(jié)合，并通過交聯(lián)、聚類、條件性三種方式提供集中、有效和安全的免疫激活，2024年6月，F(xiàn)S222用于治療晚期實體腫瘤1期臨床研究最新成果在2024年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會上以口頭報告形式首次公布，這是自中國生物制藥收購F-star后，F(xiàn)cab平臺研究成果在國際“舞臺”的首秀。

       走向國際——復(fù)星醫(yī)藥。據(jù)復(fù)星醫(yī)藥2023年報顯示，復(fù)星醫(yī)藥已上市的主要創(chuàng)新產(chǎn)品及核心品種共有20款，其中不乏創(chuàng)新藥，但多數(shù)為License-in產(chǎn)品。

       2023年，復(fù)星醫(yī)藥營收414億元，同比下降5.81%，凈利潤23.86億元，同比下降36.04%，在營收和凈利潤雙下滑形勢下，復(fù)星醫(yī)藥制藥業(yè)務(wù)研發(fā)投入為51.72億元，同比增長1.47%。

       值得一提的是，公司最核心人物王可心（聯(lián)席董事長）和吳以芳（董事長）的2023年薪酬分別為1509.18萬元和1200.38萬元，同比減少22.02%和4.36%，但就任執(zhí)行總裁僅半年的WenjieZhang卻拿到1162.95萬元的待遇，他在公司的另一個身份是創(chuàng)新藥事業(yè)部聯(lián)席首席執(zhí)行官，此外，身為首席執(zhí)行官的文德鏞，以26.21%的薪酬漲幅與公司最核心兩大人物形成鮮明對比，巨額的研發(fā)投入，以及兩極分化的薪酬機(jī)制，暗示著復(fù)星醫(yī)藥正努力由創(chuàng)新藥License-in模式轉(zhuǎn)向自主研發(fā)。

       據(jù)復(fù)星醫(yī)藥2023年報顯示，自研生物創(chuàng)新藥管線產(chǎn)品有漢斯?fàn)?、HLX26、HLX07、HLX51、HLX53、HLX60、HLX42、HLX43、VT-101、HLX04-O和GC101，其中，漢斯?fàn)钜勋@批上市，2023年銷售額為11.2億元，同比增長230.20%。

       讓國產(chǎn)PD-1單抗走向國際，漢斯?fàn)铍m面臨極度內(nèi)卷的PD-1/L1市場，但頭戴全球首個獲批用于一線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）PD-1藥物的光環(huán)，2023年12月邁出了國際市場第一步，在印度尼西亞獲批用于治療ES-SCLC，且已向歐盟遞交用于治療ES-SCLC的上市申請，并在美國開展該適應(yīng)癥的橋接試驗。

       復(fù)星醫(yī)藥對漢斯?fàn)钸m應(yīng)癥的拓展也格外重視，據(jù)藥智數(shù)據(jù)顯示，除已獲批的適應(yīng)癥外，還有20項適應(yīng)癥處于臨床試驗及申請階段。

       多款生物創(chuàng)新藥國內(nèi)外同步研發(fā)，HLX07、HLX42、HLX43和VT-101等4款生物創(chuàng)新藥同時在美國開展臨床試驗，其中，HLX42用于治療第三代EGFR酪氨酸激酶抑制劑治療后疾病進(jìn)展的EGFR突變晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌，在2023年12月獲美國FDA授予快速通道資格，此外，HLX04-O也開展了國際多中心臨床試驗。

       mRNA疫苗領(lǐng)軍者——石藥集團(tuán)，石藥集團(tuán)在生物藥領(lǐng)域的管線產(chǎn)品也異常豐富，與其他多數(shù)國內(nèi)大型藥企一樣，同時在單抗、雙抗、ADC和GLP-1等眾多賽道上開跑。

       唯一不同的是，石藥集團(tuán)在mRNA疫苗上的進(jìn)取與眾不同，新冠疫情讓mRNA技術(shù)路線大放異彩，盡管復(fù)星醫(yī)藥之前也有mRNA疫苗產(chǎn)品，不過是從BioNTech引進(jìn)，而國產(chǎn)首款自研mRNA疫苗來自石藥集團(tuán)在2023年3月被納入緊急使用的度恩泰，2023年12月，石藥集團(tuán)的自研二價mRNA疫苗SYS6006再次被納入緊急使用。

       雖然疫情的退卻讓眾多新冠疫苗藥企終止了相關(guān)產(chǎn)品的研發(fā)，但石藥集團(tuán)并未停止mRNA新冠疫苗的再研究，2024年3月，SYS6006的一項1期臨床研究結(jié)果還發(fā)表于國際期刊Vaccine，這是因為石藥集團(tuán)對mRNA技術(shù)路線還有無限展望，將在傳染病和腫瘤領(lǐng)域開發(fā)mRNA疫苗，以及應(yīng)用于細(xì)胞療法開發(fā)。

       2024年6月和7月，石藥集團(tuán)的SYS6020和SYS6016分別獲國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)開展臨床試驗，SYS6020是全球首款獲批臨床試驗的基于mRNA-LNP的細(xì)胞治療產(chǎn)品，SYS6016是呼吸道合胞病毒(RSV)mRNA疫苗，未來mRNA技術(shù)路線上的強(qiáng)者，少不了石藥集團(tuán)。

       結(jié)語

       生物藥是未來創(chuàng)新藥發(fā)展的主流，能看出這一點不光是中國，凱萊英在2024年上半年業(yè)績預(yù)告中提到“國際制藥行業(yè)專業(yè)分工趨勢未發(fā)生根本性改變，多肽、ADC、小核酸等藥物類別的持續(xù)活躍，都帶來了新的機(jī)遇和增量市場空間”，凱萊英因此在2024年新簽訂單同比增長超過20%，其中，來自歐美市場客戶訂單增速超過整體訂單增速。

       把生物藥培養(yǎng)成未來戰(zhàn)略性產(chǎn)業(yè)的“主力軍”，注定是一場與強(qiáng)者的狹路相逢之戰(zhàn)，只有勇者才能取勝。

       參考來源：

       1.百利天恒招股書

       2.相關(guān)藥企官網(wǎng)、公告及年報

       3.現(xiàn)代制造雜志《2023年中國生物制藥行業(yè)報告》