近日，《Nature》雜志子刊Scientific Reports在線發(fā)表了一篇題為《利用分子動力學優(yōu)化BGM0504，增強雙靶點激動作用，以對抗糖尿病和肥胖癥》的文章，其內(nèi)容顯示，博瑞醫(yī)藥BGM0504分子設計更優(yōu)，在GLP-1R/GIPR的激動活性上，BGM0504是Tirzepatide的3倍。
這是一項基于AI和計算機模擬的分子優(yōu)化設計，通過進行分子動力學模擬，發(fā)現(xiàn)了母肽分子在電鏡下無法觀察到的關(guān)鍵鹽橋，并針對性地優(yōu)化了側(cè)鏈的位置，最終，對新的肽激動劑BGM0504進行了相應的體內(nèi)、體外試驗，證明BGM0504與Tirzepatide相比具有更為優(yōu)越的療效。
優(yōu)化設計
Nature作為SCI四大期刊之一，與科學(Science)、細胞(Cell)和美國國家科學院院刊(PNAS)一起，在學術(shù)界享有崇高的聲譽，也是科學研究領(lǐng)域的風向標。
作為Nature旗下期刊，Scientific Reports目前由Nature-Springer出版集團在線OA出版發(fā)行，主要刊載有關(guān)自然科學和臨床科學的原創(chuàng)性研究結(jié)果。Scientific Reports的評審人員選擇刊登BGM0504研究的文章，是對博瑞醫(yī)藥BGM0504分子設計優(yōu)勢的肯定。
研究者通過分子動力學探究了Tirzepatide母肽的GLP-1R/GIPR激動活性潛力，發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵K20殘基對于GLP-1R/GIPR激動活性的重要貢獻?；谶@些發(fā)現(xiàn)，研究者通過在采用新的脂肪酸側(cè)鏈的的修飾策略，最終優(yōu)化出了具有更優(yōu)激動活性和體內(nèi)降糖和減重藥效的臨床候選化合物——BGM0504。
在體內(nèi)外實驗的研究中發(fā)現(xiàn)，在GLP-1R/GIPR的激動活性上，BGM0504是Tirzepatide的3倍，這解釋了BGM0504在小鼠體內(nèi)的研究中能夠具有更加好的降糖和減重的效果的原因。
此外，BGM0504相比Tirzepatide與人血清白蛋白具有更強的結(jié)合能力。在關(guān)鍵的大鼠和食蟹猴的藥代動力學研究中，實驗動物在BGM0504不同的劑量下表現(xiàn)出很好的耐受性，且BGM0504的半衰期能夠支持一周注射一次的給藥周期，同時具有持續(xù)較高的血藥濃度和藥物暴露量來維持藥效的發(fā)揮。
這些研究表明，BGM0504作為一種用于治療糖尿病和肥胖癥的多肽藥物具有良好的安全性和有效性。
替爾泊肽和BGM0504的結(jié)構(gòu)分析對比和優(yōu)化策略
圖片來源：博瑞醫(yī)藥
不斷推進
BGM0504注射液是博瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的GLP-1（胰高血糖素樣肽1）和GIP（葡萄糖依賴性促胰島素多肽）受體雙重激動劑，可激動GIP和GLP-1下游通路，產(chǎn)生控制血糖、減重和治療非酒精性脂肪性肝炎（NASH）等生物學效應，展現(xiàn)多種代謝疾病治療潛力。
國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心的信息顯示，BGM0504正在進行的試驗，包括研究者在中國開展的針對超重、肥胖癥治療的II期臨床試驗(CTR20233198)；在中國開展的針對2型糖尿病治療的IIa期臨床試驗(CTR20232464)。
已完成的實驗，包括在中國開展的針對超重或肥胖癥治療/2型糖尿病治療的Ia期臨床試驗（CTR20230120）。在已完成的Ia期臨床試驗中，在2.5-15 mg劑量下，經(jīng)過1至2次給藥，健康志愿者平均體重較基線期下降了3.24%~8.30%。
BGM0504注射液在2型糖尿病患者中的一項II期臨床研究盲態(tài)下初步結(jié)果顯示：BGM0504注射液5mg、10mg、15mg劑量組受試者經(jīng)劑量滴定給藥2~6周后目標劑量給藥12周耐受性、安全性良好；各劑量組受試者HbA1c、空腹血糖、餐后2h血糖等指標均較基線有顯著降低。
BGM0504注射液在超重/肥胖患者的一項II期臨床研究盲態(tài)下初步結(jié)果顯示：BGM0504注射液5mg、10mg、15mg劑量組受試者經(jīng)劑量滴定給藥2~6周后目標劑量給藥12或24周耐受性、安全性良好；各劑量組受試者體重較基線均有顯著降低。
七月初，“BGM0504注射液用于體重控制的III期臨床試驗”全國研究者會議在北京圓滿召開。北京大學人民醫(yī)院、內(nèi)分泌領(lǐng)軍人物紀立農(nóng)教授表示，BGM0504注射液作為一種新型且獨特的雙靶點作用機制，有望為糖尿病患者和肥胖患者提供更加全面、有效的治療選擇。
寫在最后
此篇論文的第一作者，袁建棟博士表示：“很高興看到BGM0504研究的階段性成果在權(quán)威學術(shù)期刊《Nature》子刊上發(fā)表，獲得國際學術(shù)界的認可。同時也感謝研究團隊一直以來的辛勤付出。”
他同時表示，我們將持續(xù)推動BGM0504臨床開發(fā)進程，藉由GLP-1和GIP雙靶點研發(fā)上的重要突破，用令人鼓舞的安全性和有效性，使這一創(chuàng)新的降糖、減重藥物未來能惠及更多糖尿病、肥胖癥患者。
袁建棟博士同時也是博瑞醫(yī)藥的董事長和藥物研究院院長，他主導了博瑞醫(yī)藥多項專利技術(shù)的研發(fā)，其中“抗病毒核苷類似物的合成方法”榮獲“中國專利獎”。
參考文獻：Molecular dynamics-guided optimization of BGM0504 enhances dual-target agonism for combating diabetes and obesity.Sci Rep 14,16680(2024).
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