淺談CD19靶向CAR-T療法進(jìn)展：又一國(guó)產(chǎn)報(bào)產(chǎn)，進(jìn)軍自免領(lǐng)域

       7月20日，精準(zhǔn)生物遞交的「普基侖賽注射液」的上市申請(qǐng)獲CDE受理。普基侖賽（pCAR-19B）是精準(zhǔn)生物自主研發(fā)的一款針對(duì)CD19陽性B細(xì)胞起源的惡性血液系統(tǒng)疾病而開發(fā)的CAR-T細(xì)胞免疫治療產(chǎn)品。因?qū)AR結(jié)構(gòu)進(jìn)行了優(yōu)化，同時(shí)采用更為安全的基因轉(zhuǎn)導(dǎo)載體系統(tǒng)，普基侖賽具有潛在更好的有效性和安全性。

       已公布的普基侖賽治療兒童、青少年復(fù)發(fā)/難治性B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。˙-ALL）的1期臨床數(shù)據(jù)顯示：9例入組患者均獲得完全緩解(CR），總體緩解率達(dá)100%，且首次達(dá)到完全緩解（CR）的患者微小殘留病變（MRD）也均為陰性；無劑量限制性毒性（DLT）和治療相關(guān)死亡事件發(fā)生，總體安全性和耐受性良好。

       2023年11月，pCAR-19B被CDE納入擬突破性治療品種，用于治療3～21歲患有CD19陽性復(fù)發(fā)難治性急性淋巴細(xì)胞白血病。2024年6月底，pCAR-19B被CDE納入優(yōu)先審評(píng)，用于治療3～21歲CD19陽性的復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病。此次pCAR-19B申報(bào)的適應(yīng)癥大概率就是3～21歲患有CD19陽性復(fù)發(fā)難治性急性淋巴細(xì)胞白血病。

       此外，pCAR-19B還被開發(fā)用于治療22-70歲CD19陽性復(fù)發(fā)/難治性B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病。

CD19靶向CAR-T療法賽道擁擠

       CD19是CAR-T療法的熱門靶點(diǎn)。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)已批準(zhǔn)了6款CD19靶向CAR-T療法，詳見下表。這些療法均被批準(zhǔn)用于治療惡性血液腫瘤，但僅Kymriah適應(yīng)癥覆蓋兒童和成人復(fù)發(fā)或難治性B-ALL，這意味著pCAR-19B在3～21歲CD19陽性復(fù)發(fā)難治性ALL適應(yīng)癥的競(jìng)爭(zhēng)并不十分激烈。

       從研發(fā)企業(yè)看，已獲批的CD19靶向CAR-T療法絕大多數(shù)被大型跨國(guó)藥企（MNC）持有，其中吉利德占據(jù)兩款。我國(guó)藥企在CAR-T療法領(lǐng)域進(jìn)展較慢，僅一款全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的CD19靶向CAR-T療法獲批上市。

       市場(chǎng)表現(xiàn)上，Yescarta表現(xiàn)最佳，2023年銷售額達(dá)15億美元。Kymriah次之，2023年銷售額達(dá)5.08億美元，不過其銷售額從2022年開始下滑。Tecartus排第三，2023年銷售額略高于Breyanzi（3.7億美元 Vs 3.64億美元），不過Breyanzi增幅明顯。倍諾達(dá)排名第五，2023年銷售額大約為1.74億元。

       在研CD19靶向CAR-T療法進(jìn)展，兩款已申請(qǐng)上市

       目前全球還有多款在研CD19靶向CAR-T療法，詳見下表。這些在研療法中部分藥物作用靶點(diǎn)不僅僅局限于CD19 ，還涉及BCMA、CD20等。而且，適應(yīng)癥也愈發(fā)廣泛，除了惡性血液腫瘤，還包括多種自身免疫性疾病。

       研發(fā)進(jìn)度上，obecabtagene autoleucel（Obe-cel）和普基侖賽進(jìn)展相對(duì)較快，已申請(qǐng)上市。其中Obe-cel是Autolus Therapeutics開發(fā)的一種可快速解離CD19結(jié)合域的自體CD19 CAR-T，其獨(dú)特之處在于設(shè)計(jì)的嵌合抗原受體在與CD19結(jié)合后具有較快的解離速度，能夠盡量減少T細(xì)胞的過度激活，在降低毒副作用的同時(shí)，不易發(fā)生T細(xì)胞耗竭，提高CAR-T療法的持久性。2024年5月，F(xiàn)DA受理Obe-cel治療復(fù)發(fā)/難治性B-ALL成人患者的生物制品許可申請(qǐng)。

       CAR039、GC007G和ssCART-19處于2期臨床，其中C-CAR039是新型第二代4-1BB雙靶點(diǎn)CAR-T產(chǎn)品，具有經(jīng)優(yōu)化的雙特異性抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域，可同時(shí)作用于CD19和CD20雙靶點(diǎn)，可以在體內(nèi)持續(xù)清除CD19/CD20單陽性或雙陽性腫瘤細(xì)胞。2023 ASH上公布的C-CAR039治療復(fù)發(fā)或難治性（R/R）B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示：在可評(píng)價(jià)的R/R NHL患者中，中位隨訪時(shí)間30.0個(gè)月，總緩解率為91.5%，完全緩解率為85.1%。

       GC007g是亙喜生物旗下的一款靶向CD19的供者來源異基因CAR-T細(xì)胞療法，用于治療接受過同種異體干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)的B-ALL患者群體。在1期臨床試驗(yàn)中，GC007g在有效性及安全性方面都取得了令人鼓舞的數(shù)據(jù)。

       ssCART-19是優(yōu)卡迪生物開發(fā)的第四代CAR-T產(chǎn)品，可同時(shí)表達(dá)CAR結(jié)構(gòu)和IL-6沉默元件，可顯著降低IL-6因子的釋放水平，從而進(jìn)一步降低單核細(xì)胞活化和促炎細(xì)胞因子的釋放，從預(yù)防層面來減輕嚴(yán)重細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）和嚴(yán)重免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）的發(fā)生率，從而提高CAR-T的用藥安全性。2024年5月，ssCART-19被CDE納入突破性治療品種，用于治療R/R ALL。

       2024 EHA上公布的ssCART-19治療R/R B-ALL的多中心1/2期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示：與cCART-19組ORR相比，ssCART-19組ORR較高，為91.49%（Vs 85%）。且ssCART-19組中位OS、中位PFS及6個(gè)月時(shí)PFS均顯著高于cCART-19組。此外，ssCART-19組安全性明顯優(yōu)于cCART-19組，ssCART-19組AE的嚴(yán)重性、3級(jí)及以上AE的發(fā)生率低于cCART-19組。

       CABA-201、YTB-323、KYV-101等處于1/2期臨床，其中CABA-201是一款含有4-1BB共刺激域的CD19靶向CAR-T療法，其CD19 binder由馴鹿生物獨(dú)家授權(quán)。YTB323是諾華基于T-Charge平臺(tái)所開發(fā)的靶向CD19的CAR-T細(xì)胞療法，臨床前研究顯示：相比傳統(tǒng)生產(chǎn)的CAR-T細(xì)胞，YTB323在更低的劑量下表現(xiàn)出增強(qiáng)的體內(nèi)擴(kuò)增和抗腫瘤活性。在治療R/R DLBCL?的1期臨床試驗(yàn)中，YTB323達(dá)到75%的完全緩解率。KQ-2003是一款從源頭自主研發(fā)的新一代增強(qiáng)型雙靶CAR-T產(chǎn)品，能同時(shí)靶向BCMA和CD19兩個(gè)靶點(diǎn)。2024年3月，KQ-2003在國(guó)內(nèi)獲批臨床，成為全球首款用于治療POEMS綜合征的CAR-T細(xì)胞療法。

       MC-1-50、GC012F處于1期臨床，其中MC-1-50是精準(zhǔn)生物自主研發(fā)的第二代靶向CD19的CAR-T細(xì)胞療法，是一種新型更快、更有效的CAR-T制備方案，可以實(shí)現(xiàn)更低劑量、更小副作用、更持久的CAR-T產(chǎn)品。GC012F是一款基于亙喜生物專有的FasTCAR技術(shù)平臺(tái)開發(fā)的BCMA/CD19雙靶點(diǎn)自體CAR-T細(xì)胞療法，有望變革性地為癌癥和自身免疫性疾病治療帶來快速、深入且持久的效果，并具備差異化的安全性優(yōu)勢(shì)。

       總結(jié)

       作為CAR-T療法的熱門靶點(diǎn)，CD19靶點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)激烈，獲批產(chǎn)品數(shù)量達(dá)6款，2款已申請(qǐng)上市，超10款進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。然而，目前CD19靶向CAR-T療法市場(chǎng)幾乎全被MNC占據(jù)，原研國(guó)產(chǎn)CD19靶向CAR-T療法僅1款，且還僅在國(guó)內(nèi)獲批上市。在研療法中，我國(guó)藥企多有布局，但大多處于1、2期臨床，距離未來獲批上市還有很長(zhǎng)的路要走。而且，我國(guó)藥企開發(fā)的CD19靶向CAR-T療法大多針對(duì)惡性血液腫瘤，這很容易造成適應(yīng)癥扎堆情況。國(guó)外藥企在開發(fā)CD19靶向CAR-T療法時(shí)適應(yīng)癥已開始往自身免疫性疾病方面布局，這值得我國(guó)藥企借鑒。