阿斯利康CD19/CD3雙抗批準(zhǔn)臨床，國內(nèi)研發(fā)進(jìn)展幾何？

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作者：江湖之遠(yuǎn) 來源：CPHI制藥在線

2024-03-05

中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心官網(wǎng)公示，阿斯利康申報的1類新藥AZD0486獲批臨床。

近日，中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）官網(wǎng)公示，阿斯利康（AstraZeneca）申報的1類新藥AZD0486（TNB-486）獲批臨床，擬開發(fā)治療復(fù)發(fā)性難治性B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。╮/r B-ALL）。AZD0486是一款靶向CD19/CD3的雙特異性T細(xì)胞銜接蛋白（T-Cell Engager，TCE），由TeneoTwo公司原研。2022年，阿斯利康以12.65億美元收購TeneoTwo公司，同時獲得其臨床階段藥物TNB-486。

AZD0486藥物結(jié)構(gòu)

圖片來源：阿斯利康官網(wǎng)

據(jù)公開資料顯示，AZD0486能夠與B淋巴細(xì)胞表面的CD19及T淋巴細(xì)胞表面的CD3受體相結(jié)合，從而啟動 T淋巴細(xì)胞的免疫應(yīng)答。2023年8月發(fā)表于《OncLive》雜志上的一項I期臨床研究（NCT04594642）顯示，AZD0486對復(fù)發(fā)性/難治性濾泡淋巴瘤具有持久的抑瘤作用，與CD20的表達(dá)水平無關(guān)，并且與已有的藥物種類和劑量也無關(guān)。

目前，AZD0486正用于B細(xì)胞血液系統(tǒng)惡性腫瘤，包括彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤和濾泡性淋巴瘤的適應(yīng)癥開發(fā)。

安進(jìn)Blincyto銷售額水漲船高

目前全球范圍內(nèi)僅有安進(jìn)公司（Amgen）的blinatumomab (Blincyto)這一款CD19 /CD3的雙抗于2014年底獲得美國FDA批準(zhǔn)，用于治療費氏染色體陰性的前體B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)，臨床結(jié)果顯示能顯著提高患者生存期。

2018年3月，美國FDA宣布加速批準(zhǔn)Blincyto的擴(kuò)大適應(yīng)癥申請，允許該藥治療罹患前體B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病，且在緩解期依舊有微小殘留病灶(MRD)的兒童和成人患者。這是美國FDA批準(zhǔn)的首款治療MRD陽性ALL的療法。

該藥也是美國 FDA 批準(zhǔn)的首個雙特異性 T 細(xì)胞銜接（BiTE）免疫療法，同是安進(jìn) BiTE 技術(shù)平臺誕生的首個雙特異性抗體產(chǎn)品，能夠通過將腫瘤細(xì)胞上的 CD19 蛋白呈遞給 T 細(xì)胞特異表達(dá)的 CD3 蛋白，進(jìn)而激活免疫系統(tǒng)識別并殺滅腫瘤細(xì)胞。

上市后，Blincyto全球銷售額一路高歌猛進(jìn)，2020年銷售額達(dá)3.79億美元，2022年上漲至5.83億美元。根據(jù)安進(jìn)公司2023年財報顯示Blincyto同比增長48%已至8.61億美元。但高昂的售價或降低了Blincyto的可及性，Blincyto目前是市場上價格最高的藥物之一，美國市場每兩輪療程的定價為17.8萬美元。

Blincyto全球銷售額

圖片來源：BioMedAdv

國內(nèi)CD19/CD3雙抗研發(fā)格局

盡管血液惡性腫瘤的發(fā)病率相對實體瘤較低，但基于其龐大的患者存量和匱乏的治療途徑，包括B細(xì)胞血癌在內(nèi)的血液腫瘤，目前在臨床上擁有未滿足的需求。淋巴瘤中非霍奇金淋巴瘤（NHL）占各種亞型淋巴瘤約90%，而NHL可根據(jù)淋巴瘤細(xì)胞的特征進(jìn)一步分類，其中B 細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）占所有NHL約85%，彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）是B-NHL 的最常見亞型之一。截至2030 年，B-NHL 的發(fā)病人數(shù)預(yù)計將進(jìn)一步增加到568.6 千人，2024 年至2030年的復(fù)合年增長率為2.2%。

由于CD19/CD3雙抗在B-NHL上的卓越療效和巨大潛力，因此吸引了國內(nèi)多家企業(yè)加速布局，包括綠竹生物、健能隆、同潤生物等公司，但相關(guān)產(chǎn)品仍處于早期階段，道阻且長，值得持續(xù)關(guān)注。

藥物名稱	適應(yīng)癥	最高臨床階段	公司
K193	復(fù)發(fā)/難治B細(xì)胞淋巴瘤和白血病	Ⅰ期臨床	綠竹生物
A319	復(fù)發(fā)/難治B細(xì)胞淋巴瘤	Ⅰ期臨床	健能隆
CN201	非霍奇金B(yǎng)細(xì)胞淋巴瘤	Ⅰ期臨床	同潤生物
LNF1904	復(fù)發(fā)/難治B細(xì)胞淋巴瘤	Ⅰ期臨床	山東新時代

綠竹生物的K193是其自主研發(fā)的用于治療B細(xì)胞白血病和淋巴瘤雙特異性抗體注射液，也是全球首款具有不對稱結(jié)構(gòu)的CD19/CD3雙特異性抗體。K193是基于自研的雙特異性抗體開發(fā)平臺Fabite®及哺乳動物表達(dá)技術(shù)平臺開發(fā)的創(chuàng)新Fab-ScFv結(jié)構(gòu)形式，與市場上其他類似產(chǎn)品相比，它不容易發(fā)生聚合和活性下降。在臨床前研究中，K193顯示出很高的體內(nèi)和體外抗腫瘤活性，其優(yōu)化的配方穩(wěn)定且使用方便。K193獨特的作用原理使其具有較強(qiáng)的治療各種類型B細(xì)胞白血病和淋巴瘤的能力。2019年12月，綠竹生物在中國啟動了K193的I期臨床試驗，預(yù)計于2024年第一季度完成I期臨床試驗。計劃于2024年第二季度啟動K193的II期臨床試驗，并于2027年第四季度在中國完成K193的II期臨床試驗。

A319是健能隆基于ITabTM平臺設(shè)計產(chǎn)生的靶向腫瘤相關(guān)抗原（TAA）CD19，并通過CD3激活人T細(xì)胞的雙特異性抗體分子。A319可介導(dǎo)病人體內(nèi)T細(xì)胞活化，清除CD19陽性的B腫瘤細(xì)胞。2018年11月，A319獲NMPA批準(zhǔn)臨床試驗，適應(yīng)癥為B細(xì)胞白血病和B細(xì)胞淋巴瘤，目前處于Ⅰ期臨床。

CN201由藥明生物研發(fā)，靶向CD3/CD19的雙抗。CN201采用藥明生物WuxiBody雙抗技術(shù)平臺構(gòu)建，TCR替代CH1和CL，避免輕鏈錯配，根據(jù)需要可以采取1:1或2:1價態(tài)設(shè)計。2020年10月，CN201獲NMPA批準(zhǔn)臨床試驗，適應(yīng)癥為非霍奇金B(yǎng)細(xì)胞淋巴瘤，目前處于Ⅰ期臨床。

參考來源

1. 各企業(yè)官網(wǎng)

2. Arman Esfandiari , Sorcha Cassidy & Rachel M. Webster.Bispecific antibodies in oncology. Nature Reviews Drug Discovery 2022

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