司美格魯肽「最強(qiáng)競品」來襲

       國產(chǎn)多靶點減重藥物，再次傳來好消息。

       7月9日，博瑞醫(yī)藥（688166）減重藥物BGM0504在2型糖尿病患者中的一項II期臨床研究和在超重/肥胖患者的一項II期臨床研究盲態(tài)下初步結(jié)果顯示，各劑量組受試者HbA1c、空腹血糖、餐后2h血糖等指標(biāo)均較基線有顯著降低，各劑量組受試者體重較基線均有顯著降低。

       僅用18個月，BGM0504注射液完成了臨床試驗批準(zhǔn)到III期臨床研究的進(jìn)度飛躍。

       值得一提的是，目前GLP-1類藥物中，國內(nèi)企業(yè)研發(fā)包括仿制藥跟隨及自主研發(fā)創(chuàng)新藥，仿制藥主要集中在利拉魯肽和司美格魯肽兩類，自主研發(fā)創(chuàng)新藥則集中在多靶點多重激動劑的GLP-1藥物，研發(fā)門檻高且受專利保護(hù)。

       諾和諾德的司美格魯肽的化合物專利雖然要等到2026年到期，但是目前已有至少數(shù)十個中國仿制藥正在臨床階段。而印度制藥巨頭Biocon首席商務(wù)官AbhijitZutshi稱，正在研究藥物合成、灌裝和制造注射裝置的創(chuàng)新方法，至少可能降低一半成本，并可能使價格最終達(dá)到目前藥物售價的十分之一。

       因此，國內(nèi)多靶點激動劑減重藥物的每一個研發(fā)進(jìn)展，既可以避開司美格魯肽仿制藥賽道的高度內(nèi)卷，還可以以專利藥身份在全球減重市場上分一杯羹。

       扎堆

       6月25日，國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)了諾和諾德公司研發(fā)生產(chǎn)的諾和盈（用于長期體重管理的司美格魯肽注射液）在中國的上市申請。目前，這是全球首個且目前唯一用于長期體重管理的胰高糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1）周制劑，能夠?qū)崿F(xiàn)平均17%（16.8kg）的體重降幅，并為患者帶來超越減重的多重健康獲益，其安全性得到了廣泛驗證。

       2023年，諾和諾德的諾和泰在中國的銷售額增長了一倍多，約合7億美元，占該藥物全球總銷售額的5%。諾和泰在2023年全年的總銷售額達(dá)到了約211.58億美元。其中，用于肥胖癥的Wegovy注射液銷售額約45.48億美元，同比大漲407%。2024年第一季度，根據(jù)諾和諾德公布的2024年第一季度業(yè)績，司美格魯肽的銷售額達(dá)到了驚人的61億美元。其中，減重版司美格魯肽注射液（Wegovy）的銷售額實現(xiàn)同比翻倍增長，達(dá)到93.77億丹麥克朗，約合13.63億美元。

       隨著諾和盈正式在華被批上市，這一數(shù)據(jù)或?qū)⒗^續(xù)大幅增長。

       不過，由于司美格魯肽在中國的專利將于2026年到期，根據(jù)臨床試驗網(wǎng)站記錄顯示，國內(nèi)至少有15種司美格魯肽仿制藥進(jìn)入臨床，至少11種進(jìn)入了臨床后期階段。已經(jīng)完成或者正在招募三期臨床試驗的公司包括：杭州九源基因、麗珠集團(tuán)、宸安生物/博唯生物、石藥集團(tuán)、華東醫(yī)藥、中國生物、齊魯制藥等。

       今年4月，杭州九源基因工程股份有限公司（簡稱“九源基因”）遞交的司美格魯肽注射液“吉優(yōu)泰”上市申請獲受理，這是中國首款申報上市的司美格魯肽生物類似藥。同年6月，麗珠集團(tuán)新北江制藥股份有限公司（簡稱“麗珠集團(tuán)”）的司美格魯肽注射液上市申請也獲受理，成為繼九源基因之后第二家申報上市的企業(yè)。

       相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，全球在研的GLP-1藥物有100多款，其中近一半來自國內(nèi)藥企。有業(yè)內(nèi)人士提出擔(dān)憂：在資本助推下，GLP-1市場是否會再現(xiàn)以PD-1為代表的腫瘤藥靶點扎堆、同質(zhì)化創(chuàng)新的問題？

       創(chuàng)新

       “減肥神藥”司美格魯肽大火之后，針對司美格魯肽無食欲、會抑郁、反彈率高等文獻(xiàn)報道狀況，另一款新的降糖藥“替爾泊肽”，逐漸吸引了大眾的目光。據(jù)稱這款新藥在上述副作用方面體現(xiàn)出相對優(yōu)勢且減重效果更好，有臨床研究稱該藥72周平均減重48斤。

       替爾泊肽背后是另一家藥企巨頭禮來，相比于單靶點的司美格魯肽，禮來直接采用了更近一步的雙靶點（GLP-1R/GIPR）。替爾泊肽用于治療2型糖尿病的版本Mounjaro和減肥藥版本Zepbound分別于2022年和2023年在美上市。去年這兩款產(chǎn)品共創(chuàng)造營收50多億美元，并有望與競爭對手諾和諾德具有類似效果的藥物司美格魯肽一起，躋身史上最暢銷藥品之列。禮來的估值也隨之大漲，市值曾接近8500億美元，成為全球市值最高的藥企。

       與司美格魯肽這樣的單靶點GLP-1激動劑藥物相比，替爾泊肽可以同時激動GLP-1和GIP受體，理論上能更好地控制血糖和體重。在臨床試驗中，得出了目前GLP-1類藥物非頭對頭臨床中，療效最優(yōu)的減重數(shù)據(jù)。

       根據(jù)一項針對替爾泊肽的臨床研究發(fā)現(xiàn)，不同劑量（5mg、10mg、15mg）的替爾泊肽均可顯著、持續(xù)地減輕肥胖患者體重，最高劑量組72周平均減重48斤。

       針對司美格魯肽，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）公布過STEP3a期臨床試驗結(jié)果，該項目涉及4500例無2型糖尿病的肥胖或超重成人患者，接受司美格魯肽治療的肥胖癥患者，在68周內(nèi)平均體重減輕17%（16.8kg），試驗顯示安全且耐受性良好。

       從靶點角度來看，司美格魯肽是單靶點(GLP-1)，GLP-1是在進(jìn)食后由小腸分泌的一種神經(jīng)內(nèi)分泌激素，具有葡萄糖依賴性的促胰島素分泌、抑制胰高血糖素的作用，并延緩胃排空、增加飽腹感并減少食物攝入。

       而替爾泊肽的雙靶點，在于加了GIP，GIP是由42個氨基酸組成的多肽，通過GIP受體（GIPR）發(fā)揮其作用，GIPR表達(dá)廣泛，表達(dá)部位包括但不限于胰、胃、骨、小腸、脂肪組織、肺和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多個區(qū)域，GIP最明確的作用是在胰腺中，以葡萄糖依賴方式促進(jìn)胰島素分泌，同時它還能調(diào)節(jié)葡萄糖濃度依賴，不會讓血糖降得太低。

       一個月前，禮來的替爾泊肽在華獲批上市，批準(zhǔn)了糖尿病適應(yīng)癥，用于改善成年人2型糖尿病患者的血糖，減重適應(yīng)癥仍在等待批準(zhǔn)中。

       或許是受禮來制藥“替爾泊肽”的啟發(fā)，國內(nèi)多家藥企在切入減重藥物賽道時，采取了多靶點研發(fā)路線，既避開了司美格魯肽專利到期后的賽道擁擠，同時也可以形成自身獨特優(yōu)勢的一類創(chuàng)新藥，可以以專利藥的身份與諾和諾德、禮來制藥在全球減重藥物賽道上同臺競爭。

       速度

       目前GLP-1類藥物在國內(nèi)競爭火熱，除了多家公司在做利拉魯肽、司美格魯肽類似藥的研發(fā)之外，國內(nèi)減肥藥物研發(fā)布局仍然以GLP-1單靶點為主，部分在該領(lǐng)域布局深厚的公司對GLP-1/GIP、GLP-1/GCGR雙靶點，甚至三靶點展開布局，尋求差異化競爭。

       博瑞醫(yī)藥作為多靶點減重藥物的后起之秀，其自主研發(fā)的GLP-1/GIP雙重激動劑產(chǎn)品BGM0504注射液是GLP-1（胰高血糖素樣肽1）和GIP（葡萄糖依賴性促胰島素多肽）受體雙重激動劑，屬于境內(nèi)外均未上市的有自主知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)的化學(xué)藥品1類創(chuàng)新藥。

       根據(jù)CRO企業(yè)諾和德美最新發(fā)布內(nèi)容顯示，北大人民醫(yī)院、內(nèi)分泌領(lǐng)軍人物紀(jì)立農(nóng)教授強(qiáng)調(diào)，BGM0504注射液作為一種新型且獨特的雙靶點作用機(jī)制，有望為糖尿病患者和肥胖患者提供更加全面、有效的治療選擇。

       目前，BGM0504注射液處于Ⅲ期臨床試驗階段。而BGM0504注射液在2型糖尿病患者和超重/肥胖患者的II期臨床研究盲態(tài)下初步結(jié)果顯示，5mg、10mg、15mg劑量組受試者經(jīng)劑量滴定給藥2~6周后目標(biāo)劑量給藥12周耐受性、安全性良好；各劑量組受試者HbA1c、空腹血糖、餐后2h血糖等指標(biāo)均較基線有顯著降低，各劑量組受試者體重較基線均有顯著降低。

       早在先前完成的Ia期臨床試驗中，在2.5-15mg劑量下，經(jīng)過1至2次給藥，健康志愿者平均體重較基線期下降了3.24%~8.30%。BGM0504注射液在2.5-15mg劑量遞增范圍內(nèi)，其暴露量（包括Cmax和AUC0-t）高于等劑量的替爾泊肽，據(jù)稱BGM0504是替爾泊肽的“加強(qiáng)版”。

       目前，信達(dá)生物與禮來制藥合作研發(fā)的產(chǎn)品瑪仕度肽（IBI362），作為一種GLP-1R/GCGR雙重激動劑，其在中國2型糖尿病受試者中開展的3期臨床研究（DREAMS-2）已達(dá)到首要終點，顯示出顯著的降糖療效，并在減重等代謝指標(biāo)方面展現(xiàn)出綜合優(yōu)勢。

       信達(dá)生物計劃于2024年中讀出另一項臨床3期DREAMS-1研究結(jié)果，并向中國NMPA遞交瑪仕度肽治療2型糖尿病的新藥上市申請。首個減重適應(yīng)癥也已在國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）藥品審評中心（CDE）審評中。

       表1國內(nèi)多靶點減重藥物在研進(jìn)展（部分）

       數(shù)據(jù)來源：公開資料整理

       恒瑞醫(yī)藥產(chǎn)品HRS9531，是一種GLP-1R/GIPR雙重激動劑，目前已啟動用于肥胖癥的III期臨床試驗，預(yù)計2025年7月完成研究。

       華東醫(yī)藥產(chǎn)品DR10624，是GLP-1R/GCGR/FGF21R三重激動劑。目前已在中國獲批臨床，擬用于超重或肥胖人群的體重管理。此前已在新西蘭開展1期臨床試驗，評估其安全性和耐受性等。DR10624是潛在“first-in-class”藥物，具有三重激動活性，通過同時調(diào)節(jié)三個受體介導(dǎo)的信號通路發(fā)揮協(xié)同作用，達(dá)到降低血糖、減重降脂的作用。

       與單一靶點藥物相比，多靶點藥物在治療復(fù)雜疾病如肥胖癥時具有更大的潛力和優(yōu)勢。因此，越來越多的企業(yè)開始布局多靶點減重藥物市場。國內(nèi)企業(yè)在多靶點減重藥物的研發(fā)上既注重自主創(chuàng)新，也積極與國際知名企業(yè)開展合作。這種合作模式有助于加速藥物的研發(fā)進(jìn)程和提高藥物的競爭力。

       據(jù)巴克萊銀行預(yù)測，2030年全球GLP-1藥物治療肥胖市場規(guī)模有望達(dá)1000億美元。摩根大通同樣上調(diào)了對減肥藥的銷售額預(yù)測，預(yù)計到2030年GLP-1受體激動劑類藥物年銷售額將超過1000億美元。隨著肥胖問題的日益嚴(yán)重和人們對健康管理的重視，減重市場需求將持續(xù)增長。

       由于信達(dá)生物、恒瑞醫(yī)藥、博瑞醫(yī)藥、華東醫(yī)藥等中國研發(fā)藥企的奮起直追，在降糖、減重適應(yīng)癥上采取的多靶點研發(fā)，在與制藥巨頭禮來、諾和諾德等藥企的競爭格局，采取了既合作又競爭的追趕態(tài)勢，未來在龐大的全球降糖/減重市場中，一定會有中國企業(yè)躋身全球市場分羹1000億美元的身影，拭目以待。