千億呼吸新藥市場之爭

       呼吸系統(tǒng)疾病作為全球及我國的前五大死亡原因，以哮喘及慢性阻塞性肺疾病（COPD）為主要發(fā)病類型。

       COPD新機(jī)制藥物度普利尤單抗的上市申請已獲FDA優(yōu)先審評，并即將獲得審評結(jié)果。

       無獨(dú)有偶，非囊性纖維化支氣管擴(kuò)張癥新藥Brensocatib的3期臨床也于近期獲得成功，受此消息影響，其研發(fā)公司Insmed當(dāng)日股價(jià)大漲118.45%。

       超千億美元寬闊賽道，正在冉冉升起。

       01 全球獲批

       哮喘和COPD最初的治療方案是基于擴(kuò)張過度收縮的支氣管，如短效β2受體激動劑（SABA）、長效β2受體激動劑（LABA）和抗膽堿能藥等。

       隨著逐漸意識到氣道慢性炎癥是哮喘的核心病理生理學(xué)改變，人們開始嘗試在SABA/LABA基礎(chǔ)上聯(lián)合糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療。

       早前，全球常用的治療哮喘和COPD的藥物有阿斯利康的布地奈德、GSK的沙美特羅和勃林格殷格翰的噻托溴銨等。

表1 全球部分獲批的哮喘和COPD藥物

數(shù)據(jù)來源：公開資料整理

       布地奈德是阿斯利康研發(fā)的糖皮質(zhì)激素類藥物，相繼于2006年和2009年獲批用于治療哮喘和COPD。阿斯利康進(jìn)一步將布地奈德和長效β2受體激動劑福莫特羅的制成新型復(fù)方干粉吸入劑，是阿斯利康的明星藥物，多年來為其帶來了可觀的收入。

       然而隨著仿制藥如2022年3月FDA批準(zhǔn)邁蘭藥業(yè)生產(chǎn)的首款布地奈德/福莫特羅復(fù)方制劑仿制藥首和其它類型藥物的競爭，布地奈德/福莫特羅近年來的銷售額也呈下滑趨勢。2021年銷售額為27億美元，2022年銷售額達(dá)到25.38億美元。

       沙美特羅替卡松粉吸入劑是由GSK原研的復(fù)方制劑，將長效β2受體激動劑沙美特羅和糖皮質(zhì)激素氟替卡松聯(lián)合使用，是全球首款支氣管擴(kuò)張劑和皮質(zhì)激素聯(lián)用復(fù)方吸入制劑，上市后快速成為治療哮喘與慢性阻塞性肺疾病的重要產(chǎn)品。

       然而由于仿制藥和其它競爭藥物，Advair的銷售額一直在下降，2018年的全球銷售額為24.22億美元，較2017年下降21%，2019年銷售額22.97億美元，2021年銷售額18.66億美元。

       噻托溴銨是一種新型支氣管擴(kuò)張藥，屬長效抗膽堿能類藥物，對M3受體具有選擇性抑制作用，具有血藥濃度維持時(shí)間長，副作用小等優(yōu)點(diǎn)，噻托溴銨2019年銷售額為27.34億美元，2021年銷售額只有18.27億美元，也呈下降趨勢。

       隨著發(fā)病機(jī)制研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)慢性氣道炎癥是由CD4+的Th2細(xì)胞主導(dǎo)，Th2細(xì)胞生成包括IL-4、IL-5和IL-13在內(nèi)的多種細(xì)胞因子參與慢性氣道炎癥的發(fā)病過程，因此越來越多的靶向藥獲批上市，如GSK的IL-5單抗美泊利單抗、梯瓦制藥的IL-5單抗Cinqair和阿斯利康的IL-5Rα單抗Fasenra，用于治療哮喘。

       美泊利珠單抗是全球獲批的首個(gè)靶向IL-5的生物療法，同時(shí)也是首個(gè)獲批用于治療重度嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘的IL-5單抗，相繼于2015年和2021年在美國和中國獲批上市，也是我國國內(nèi)首個(gè)批準(zhǔn)上市的IL-5單抗。2020年美泊利珠單抗全球銷售業(yè)績9.94億英鎊（約12.6億美元），2021年銷售額達(dá)到11.42億英鎊（約14.5億美元）。

       02 全球在研

       除上述所提IL-5/IL-5Rα單抗外，越來越多的企業(yè)加入到呼吸領(lǐng)域靶向生物制劑的研究，主要針對IL-4、IL-4R、IL-5和IL-5Rα等。

表2 部分在研的哮喘和COPD靶向生物制劑

數(shù)據(jù)來源：公開資料整理

       度普利尤單抗是由賽諾菲/再生元共同開發(fā)的靶向IL-4Rα單抗，在自免領(lǐng)域尤其是特應(yīng)性皮炎適應(yīng)癥上取得巨大成功，2023年銷售額突破百億美元。

       目前度普利尤單抗也在積極探索COPD適應(yīng)癥，今年2月23日，賽諾菲/再生元共同宣布，F(xiàn)DA已受理度普利尤單抗治療某些未控制的COPD成人患者的附加維持治療新適應(yīng)癥的上市申請，并獲FDA優(yōu)先審評，PDUFA日期為2024年6月27日。

       此次新適應(yīng)癥上市申請主要基于兩項(xiàng)評估度普利尤單抗在伴發(fā)氣道疾病2型炎癥的COPD患者中的療效、安全性和耐受性試驗(yàn)（BOREAS和NOTUS）。

       BOREAS試驗(yàn)結(jié)果顯示：與安慰劑相比，度普利尤單抗組達(dá)到了主要終點(diǎn)和所有關(guān)鍵的次要終點(diǎn)，度普利尤單抗成為了首個(gè)證明對COPD患者有顯著臨床獲益的生物制劑。

       這項(xiàng)試驗(yàn)表明度普利尤單抗是第一個(gè)也是唯一一個(gè)在COPD的中度或重度急性加重（呼吸道癥狀的快速和急性惡化）（30%）方面具有臨床意義和高度顯著減少的生物制劑，同時(shí)還顯示出肺功能、生活質(zhì)量和COPD呼吸道癥狀的顯著改善。

       隨后NOTUS試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)了具有里程碑意義的BOREAS關(guān)鍵試驗(yàn)的結(jié)果，度普利尤單抗以壓倒性的療效達(dá)到了其主要終點(diǎn)。

       除了度普利尤單抗外，臨床上還有很多在研的靶向生物制劑，如康諾亞的司普奇拜單抗、康乃德生物的CBP-201、Akesobio/康方生物的AK-120和GSK的Depemokimab等。

       司普奇拜單抗由康諾亞開發(fā)，為國內(nèi)首家獲批臨床的以人IL-4Rα為靶點(diǎn)的創(chuàng)新型人源化單克隆抗體。近期，康諾亞宣布司普奇拜單抗用于治療成人中重度特應(yīng)性皮炎的III期臨床研究長期療效及安全性數(shù)據(jù)取得積極結(jié)果，52周研究結(jié)果顯示，司普奇拜單抗長期治療中重度特應(yīng)性皮炎成人患者可產(chǎn)生持續(xù)的臨床獲益，且安全性良好。

       司普奇拜單抗治療慢性鼻竇炎伴鼻息肉的藥品上市許可申請，已于近期獲國家藥監(jiān)局受理，并納入優(yōu)先審評審批程序，其用于治療哮喘適應(yīng)癥在臨床早期開發(fā)中。

       03 前景廣闊

       據(jù)WHO官網(wǎng)披露，2016年全球COPD患者共計(jì)2.51億人，2015年全球共有317萬人死于COPD；2016年全球哮喘患者共計(jì)3.39億人，哮喘為兒童時(shí)期常見的慢性疾病，全球約14%的兒童患有哮喘，且發(fā)病率自2006年以來增長了3.6%，2016年全球約42萬人死于哮喘。

       2019年《柳葉刀》研究顯示，我國成人哮喘患病總?cè)藬?shù)達(dá)4570萬，成人COPD患病總?cè)藬?shù)近1億人次，同時(shí)我國診斷率及控制率遠(yuǎn)低于美國。

       龐大的患者人群促進(jìn)市場需求，據(jù)預(yù)計(jì)，全球呼吸系統(tǒng)和肺部疾病藥物市場規(guī)模將從2021年的1294億美元擴(kuò)張至2030的1837億美元，巨大市場前景吸引國內(nèi)外藥企紛紛加入布局。

       國內(nèi)由于研發(fā)壁壘、原研專利布局嚴(yán)密保護(hù)期長、極高的仿制難度等原因?qū)е缕鸩捷^晚，成長空間巨大，多家藥企開始搶占市場，如三生國健、康方生物和康諾亞等，千億市場亟待瓜分。

       04 結(jié)語

       此前，阿斯利康在呼吸領(lǐng)域占有主要地位，其布地奈德和布地奈德福莫特羅復(fù)方制劑為其帶來不菲收入。

       近幾年，越來越多的藥企轉(zhuǎn)向靶向生物制劑治療，IL-4和IL-5等是哮喘和COPD的熱門靶點(diǎn)，賽諾菲的COPD新機(jī)制藥物度普利尤單抗備受期待，如果獲得批準(zhǔn)，度普利尤單抗將成為COPD的唯一生物療法，也是十多年來第一種針對該疾病的新治療方法。

       參考文獻(xiàn)：

       1.Dupixent®sBLA accepted for FDA Priority Review for treatment of COPD with type 2 inflammation

       2.Press Release:Dupixent®demonstrates potential to become first biologic to treat COPD by showing significant reduction in exacerbations in pivotal trial

       3.Dupixent®significantly reduced COPD exacerbations in second positive Phase 3 trial,accelerating FDA submission and confirming potential to become first approved biologic for this serious disease

       4.未來智庫：醫(yī)藥之吸入制劑行業(yè)深度報(bào)告：百億藍(lán)海，優(yōu)質(zhì)賽道需精選好馬