應(yīng)用AiDMET成藥性評(píng)估，詮釋全球首創(chuàng)LPA1抑制劑的優(yōu)化歷程

       作者： AiDMET-遠(yuǎn)憂

       肺纖維化是一種長(zhǎng)期的，可能危及生命的肺部間質(zhì)疾?。↖LD），截至2021年，全球有超過(guò)70萬(wàn)的成年患者。現(xiàn)今對(duì)于肺纖維化和間質(zhì)性肺纖維化的治療還未有有效且讓人滿意的療法。

       BMS-986278作為全球首個(gè)溶血磷脂酸受體1LPA1抑制劑，目前正在開(kāi)展治療肺纖維化和間質(zhì)性肺纖維化的三期臨床，有望成為“first in class”，為肺纖維化和間質(zhì)性肺纖維化患者提供新的醫(yī)療選擇。

       BMS-986278的研發(fā)歷程與大部分新藥研發(fā)過(guò)程一樣，充滿了艱辛，2021年BMS的科學(xué)家們發(fā)表的文章《Discovery of an Oxycyclohexyl Acid Lysophosphatidic Acid Receptor 1(LPA1)Antagonist BMS-986278 for the Treatment of Pulmonary Fibrotic Diseases》披露了BMS-986278研發(fā)最精彩的部分，通過(guò)臨床中失敗的分子BMS-986020進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，最終成功獲得理想化合物BMS-986278。下面我將采用AiDMET成藥性預(yù)測(cè)平臺(tái)對(duì)這一優(yōu)化階段進(jìn)行評(píng)估和解釋，從中可以看到AiDMET的預(yù)測(cè)結(jié)果與真實(shí)臨床結(jié)果非常接近，這也提示我們，如果在早期設(shè)計(jì)中采用AiDMET預(yù)測(cè)平臺(tái)對(duì)化合物進(jìn)行最優(yōu)化的設(shè)計(jì)，可以提高臨床成功率并節(jié)約上市時(shí)間。

       表1 全球進(jìn)入臨床的LPA1抑制劑

       注：BMS在臨床2期暫停研究的BMS-986020分子結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上進(jìn)行改進(jìn)，獲得BMS-986278

       數(shù)據(jù)來(lái)源：藥智數(shù)據(jù)

       圖1 BMS-986020和BMS-986278（Admilparant）化學(xué)結(jié)構(gòu)

       2011年，Bristol-Myers Squibb通過(guò)收購(gòu)Amira Pharmaceuticals，將一款首創(chuàng)的抗纖維化藥物BMS-986020（AM-152）納入研發(fā)管線，但在后續(xù)的一項(xiàng)6個(gè)月的IPF患者Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，BMS-986020雖然證明了其有希望的療效機(jī)制，但是由于嚴(yán)重膽汁淤積癥的發(fā)生，BMS主動(dòng)終止了其臨床計(jì)劃。

       1.BMS-986020存在的問(wèn)題

       BMS后續(xù)對(duì)BMS-986020進(jìn)行回顧性的非臨床毒理學(xué)研究，表明BMS-986020的肝膽毒性很可能是由于結(jié)構(gòu)和（或）化學(xué)類(lèi)型所導(dǎo)致的脫靶效應(yīng)，而不是LPA1的靶點(diǎn)本身引起的。化合物BMS-986020存在的問(wèn)題：

       （1）BMS-986020的N-氨基甲酸酯在人體內(nèi)容易裂解，生成沒(méi)有活性代謝產(chǎn)物1a（Mlo_1），因此需要較大的起效給藥劑量，導(dǎo)致后期臨床中存在安全性隱患。

       圖2 AiDMET預(yù)測(cè)的BMS-986020的代謝產(chǎn)物和文獻(xiàn)中給出的主要代謝產(chǎn)物一致

       （2）肝臟毒性，關(guān)于BMS-98602的臨床肝膽毒性的原因，最合理的機(jī)制假說(shuō)是肝臟膽汁酸水平的增加。這種毒性通常歸因于BSEP（膽鹽輸出泵）等關(guān)鍵轉(zhuǎn)運(yùn)體破壞正常的膽汁酸穩(wěn)態(tài)，以及導(dǎo)致膽汁磷脂水平的降低。BMS-986020抑制一些重要的膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體（BSEP、MPR3和OATP1B1），這些轉(zhuǎn)運(yùn)體被證明會(huì)介導(dǎo)肝膽毒性。

       圖3 AiDMET預(yù)測(cè)出BMS-986020的肝毒性和轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制，肝毒性以及對(duì)BSEP的抑制，是BMS-986020產(chǎn)生嚴(yán)重副作用的主要原因

       2.結(jié)構(gòu)優(yōu)化方向

       基于BMS-986020存在問(wèn)題的問(wèn)題BMS提出了化合物結(jié)構(gòu)的改進(jìn)方法，（1）先降低親脂性（cLogP）和（2）增加C(sp3)分?jǐn)?shù)（定義為分子中C(sp3)碳/總碳的數(shù)量）[即分子中較少的芳香碳，這是降低毒性風(fēng)險(xiǎn)的一種方法]，（3）降低對(duì)關(guān)鍵肝轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（如BSEP、MPR3和OATP1B1）抑制作用，（4）用一個(gè)代謝上藥效更強(qiáng)的基團(tuán)取代不穩(wěn)定異惡唑N-氨基甲酸酯部分。

       3.結(jié)構(gòu)優(yōu)化過(guò)程

       BMS-986020（化合物1）是一種親脂性羧酸，具有相對(duì)較高的cLogP值5.87（在pH 6.5條件下，搖瓶測(cè)得的logD=3.60）、少量的可旋轉(zhuǎn)鍵和0.21的低C(sp3)分?jǐn)?shù)。這些性質(zhì)的組合可能會(huì)導(dǎo)致藥劑學(xué)不理想，經(jīng)過(guò)初步的SAR發(fā)現(xiàn)，化合物4反式(±)-3-氧苯基環(huán)己基酸具有更高的C(sp3)值0.35和略低的cLogP值4.84，因此化合物4為系統(tǒng)地探索分子中的其他藥效團(tuán)提供了一個(gè)很好的起點(diǎn)。

       圖4 文獻(xiàn)中給出的化合物1、3、4的理化活性數(shù)據(jù)以及AiDMET預(yù)測(cè)的理化性質(zhì)數(shù)據(jù)

       由于N-氨基甲酸異惡唑部分在人體內(nèi)代謝不穩(wěn)定，因此對(duì)化合物4的N-氨基甲酸酯部分的SAR進(jìn)行了廣泛的研究。研究者主要從下圖的三個(gè)方向進(jìn)行SAR研究，最終發(fā)現(xiàn)了N-環(huán)丁基甲基N-甲基氨基甲酸酯類(lèi)似物25（BMS-986234），這是在該項(xiàng)目這一階段的第一個(gè)臨床候選物?；衔?5的C(sp3)分?jǐn)?shù)（0.625）和極性（cLogP=3.16；logD（pH6.5）=2.30）均顯著高于BMS-986020（化合物1）?；衔?5具有良好抑制效力和成藥性質(zhì)。

       圖5 以化合物4為起點(diǎn)的三種SAR研究

       圖6 AiDMET預(yù)測(cè)化合物1和化合物25的性質(zhì)，化合物25與初始化合物1（BMS-986020）相比，極性顯著升高（logD降低）溶解度增大，血漿蛋白結(jié)合率降低（游離部分升高），肝毒性降低，BSEP的抑制降低。

       BMS對(duì)化合物25的進(jìn)一步SAR研究，想進(jìn)一步改善代謝以及清除率，研究集中在25的N-氨基甲酸酯部分和兩個(gè)雜芳環(huán)的變化上，最終獲得極性較高且活性、轉(zhuǎn)運(yùn)體和PK特性均較好的化合物33，作為目前的LPA1拮抗劑臨床候選藥物BMS-986278進(jìn)入開(kāi)發(fā)階段。

       圖7 化合物25和化合物33（Admilparan）的結(jié)構(gòu)

       在BMS-986020的成藥性優(yōu)化過(guò)程中，AiDMET平臺(tái)預(yù)測(cè)出的結(jié)果與真實(shí)試驗(yàn)結(jié)果高度吻合，包括有代謝產(chǎn)物的預(yù)測(cè)、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制的評(píng)估以及結(jié)構(gòu)優(yōu)化后的成藥性提升預(yù)測(cè)，這充分證明了該平臺(tái)的強(qiáng)大的預(yù)測(cè)能力和精準(zhǔn)度。

       天智藥成團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)的AiDMET成藥性預(yù)測(cè)平臺(tái)是一款功能強(qiáng)大的分子成藥性預(yù)測(cè)工具，利用人工智能預(yù)測(cè)模型從分子結(jié)構(gòu)出發(fā)全面呈現(xiàn)出一種新化學(xué)物質(zhì)的潛在ADMET成藥性參數(shù)：從簡(jiǎn)單的物理化學(xué)性質(zhì)（如氫鍵能力、分子質(zhì)量、溶解度和親脂性等）到完整的ADMET參數(shù)預(yù)測(cè)（例如吸收百分比、生物利用度、清除率、分布體積和半衰期等），能夠?yàn)樾滤幮》肿犹峁┪?、分布、代謝、排泄、毒性等160多項(xiàng)參數(shù)的預(yù)測(cè)服務(wù)，讓您的新藥設(shè)計(jì)更高效。