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CPHI制藥在線 資訊 KRAS G12D打破“不可成藥”魔咒,多款進(jìn)入臨床,國(guó)內(nèi)外藥企積極布局

KRAS G12D打破“不可成藥”魔咒,多款進(jìn)入臨床,國(guó)內(nèi)外藥企積極布局

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作者:憶  來源:憶
  2024-04-12
RAS是腫瘤中突變最為廣泛的癌基因,占所有腫瘤突變的20%~30%。RAS家族包括KRAS、HRAS和NRAS三種亞型,其中KRAS基因突變是最常見的RAS突變亞型,約占RAS基因家族突變的85%,且比RAS家族其他基因突變更易導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。

       RAS是腫瘤中突變最為廣泛的癌基因,占所有腫瘤突變的20%~30%。RAS家族包括KRAS、HRAS和NRAS三種亞型,其中KRAS基因突變是最常見的RAS突變亞型,約占RAS基因家族突變的85%,且比RAS家族其他基因突變更易導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。

       關(guān)于KRAS及其相關(guān)突變

       KRAS基因編碼的KRAS蛋白是一種小型膜結(jié)合GTP酶(GTP水解酶),當(dāng)KRAS蛋白與GTP結(jié)合呈激活狀態(tài),與GDP結(jié)合呈關(guān)閉狀態(tài)?;罨蟮腒RAS蛋白可以激活多條下游信號(hào)通路,如MAPK信號(hào)通路、PI3K信號(hào)通路和Ral-GEFs信號(hào)通路。這些信號(hào)通路在促進(jìn)細(xì)胞生存、增殖和細(xì)胞因子釋放方面具有重要作用。

       KRAS在失活與激活狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)換受鳥嘌呤核苷酸交換因子(GEF)和GTP酶激活蛋白(GAPs)的調(diào)控,其中GEF催化KRAS與GTP的結(jié)合,從而促進(jìn)KRAS的激活,其中包括SOS蛋白(屬GEFs/鳥苷釋放因子/鳥苷酸交換因子)。GAPs能夠促進(jìn)與KRAS結(jié)合的GTP水解成為GDP終止活性狀態(tài),從而抑制KRAS的活性。

       在人類癌癥中,KRAS基因突變出現(xiàn)在接近90%的胰腺癌、30-40%的結(jié)腸癌、17%的子宮內(nèi)膜癌和15-20%的肺癌(大多為NSCLC)中。此外,KRAS基因突變還會(huì)出現(xiàn)在膽管癌、宮頸癌、膀胱癌、肝癌和乳腺癌等癌癥中。

       研究發(fā)現(xiàn),KRAS突變位置主要是4個(gè)熱點(diǎn)密碼子(12、13、61和146)。密碼子12是所有4個(gè)熱點(diǎn)密碼子中突變頻率最高的,其中G12D突變最常見,其次是G12V、G12C等。根據(jù)不同的癌癥類型,G12D突變占KRAS突變癌癥的20-50%,包括50%的壺腹癌、48%的闌尾腺癌和44%的膽管癌。

       而且,與其他KRAS突變相比,G12D突變腫瘤細(xì)胞上PD-L1表達(dá)減少,細(xì)胞毒性CD8+ T細(xì)胞浸潤(rùn)腫瘤減少,這也導(dǎo)致G12D突變腫瘤對(duì)抗PD1治療的耐藥性增加。

       KRAS G12D抑制劑進(jìn)展

       KRAS G12D突變雖然更常見,但目前全球還沒有針對(duì)KRAS G12D突變的靶向藥獲批上市,反而有兩款針對(duì)KRAS G12C突變的靶向藥Krazati(adagrasib)和Lumakras(sotorasib)已獲批上市,這兩款藥物均被批準(zhǔn)用于先前至少接受過一種全身性療法、攜帶KRAS G12C突變的NSCLC。

       由于突變型KRAS對(duì)GTP有較高的親和力,又存在催化位點(diǎn)小、蛋白表面光滑等難以靶向的因素,KRAS長(zhǎng)期以來被認(rèn)為是“不可成藥”靶點(diǎn)。不過憑借KRAS G12C突變新引入的半胱氨酸易形成共價(jià)鍵的特性,科學(xué)家設(shè)計(jì)出了能夠不可逆地靶向結(jié)合KRAS 12號(hào)密碼子上半胱氨酸殘基的共價(jià)小分子抑制劑。

       與KRAS G12C相比,KRAS G12D是同一個(gè)密碼子上氨基酸突變種類不同。KRAS G12D是KRAS 12號(hào)密碼子突變引入天冬氨酸,而不是半胱氨酸。這導(dǎo)致其流行病學(xué)上的差異:KRAS G12C主要集中在肺癌領(lǐng)域,KRAS G12D主要集中在胰腺癌領(lǐng)域。而這也進(jìn)一步導(dǎo)致KRAS G12C抑制劑無法直接用于治療KRAS G12D突變腫瘤,畢竟天冬氨酸無法與KRAS G12C抑制劑形成共價(jià)結(jié)合。

       借鑒KRAS G12C抑制劑的開發(fā)策略,目前全球藥企已研發(fā)出多款KRAS G12D抑制劑,詳見下表。這些在研KRAS G12D抑制劑大多處于早期臨床,最快處于1/2期臨床。而且,在研KRAS G12D抑制劑藥物類型除了小分子化藥,還涉及降解劑,這也導(dǎo)致其給藥方式有所不同,包括靜脈給藥、口服給藥。

KRAS G12D抑制劑進(jìn)展

資料來源:公開資料

       具體品種上,MRTX1133進(jìn)展最快,處于1/2期臨床。該藥是一款選擇性非共價(jià)KRAS G12D抑制劑,能夠與處于失活狀態(tài)和激活狀態(tài)的KRAS G12D突變體結(jié)合,并表現(xiàn)出對(duì)KRAS G12D突變體的特異性。在針對(duì)多種癌癥類型的臨床前動(dòng)物研究中,MRTX1133顯著降低腫瘤大小,尤其是在胰腺癌腫瘤模型中,MRTX1133在8/11(73%)的胰腺癌模型中觀察到應(yīng)答。而且,MRTX1133聯(lián)合西妥昔單抗相比于單藥能夠抑制腫瘤細(xì)胞pERK和pS6的表達(dá),顯著提高抗腫瘤效應(yīng)。

       ASP-3082是安斯泰來開發(fā)的一款高選擇性新型KRAS G12D降解劑,臨床前數(shù)據(jù)顯示其能夠?qū)崿F(xiàn)KRAS G12D蛋白的有效降解,對(duì)細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶磷酸化及其下游基因具有顯著的抑制作用,并有效誘導(dǎo)半胱天冬酶-3的切割。而且,ASP-3082通過靜脈給藥能對(duì)KRAS G12D突變腫瘤顯示生長(zhǎng)抑制作用,并在多種異種移植小鼠模型中得到證實(shí)。

       RMC-9805是KRAS G12D的GTP結(jié)合型和活性RAS(ON)形式的首 個(gè)口服突變選擇性共價(jià)抑制劑。在體外和體內(nèi)的腫瘤模型中,RMC-9805處理引起KRASG12D選擇性和持續(xù)性修飾,導(dǎo)致RAS通路活性受到深度和持久的抑制,細(xì)胞增殖受到抑制,并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

       我國(guó)藥企也積極布局KRAS G12D抑制劑,如恒瑞醫(yī)藥、齊魯制藥等。恒瑞醫(yī)藥的HRS-4642進(jìn)展較快,已進(jìn)入1期臨床。該藥是一種新型、長(zhǎng)效、選擇性KRAS G12D抑制劑,能夠特異性結(jié)合KRAS G12D,進(jìn)而抑制下游MEK、ERK蛋白的磷酸化,發(fā)揮抗腫瘤作用。HRS-4642采用脂質(zhì)體包裹制成,具有靶向給藥、可控且持續(xù)進(jìn)行藥物釋放等優(yōu)勢(shì)。

       2023年ESMO上公布的HRS-4642治療KRAS G12D突變晚期實(shí)體瘤的1期臨床研究數(shù)據(jù)顯示:截止2023年8月4日,共入組18例患者(肺腺癌n=10,結(jié)直腸腺癌n=5,闌尾粘液腺癌、卵巢癌和胰腺癌各1例),這些患者接受既往治療中位數(shù)為3線(范圍為2-7)。其中13名患者至少進(jìn)行了一次基線評(píng)估,11名患者(61.1%)處于疾病穩(wěn)定狀態(tài),6名(33.3%)出現(xiàn)了靶病變縮小,包括肺癌和結(jié)直腸癌。HRS-4642的半衰期約為40小時(shí)。

       安全性方面,研究中未觀察到任何劑量限制性毒性(DLTs),且最大耐受劑量(MTD)尚未確定。9例患者(50.0%)出現(xiàn)了≥3級(jí)的不良事件(AEs)。6例患者(33.3%)出現(xiàn)了≥3級(jí)的與治療相關(guān)不良事件(TRAEs),包括高膽固醇血癥(16.7%)、脂肪酶增高(11.1%)和貧血(11.1%)。而且,AE的發(fā)生率沒有觀察到劑量依賴性趨勢(shì)。

       祐森健恒也布局了KRAS G12D抑制劑。2023年11月,祐森健恒就其KRAS G12D抑制劑UA022項(xiàng)目與阿斯利康達(dá)成全球獨(dú)家授權(quán)協(xié)議。據(jù)協(xié)議,祐森健恒將有資格獲得2400萬美元的首付款,最高達(dá)3.95億美元的潛在開發(fā)和商業(yè)化里程碑付款,以及凈銷售額的分級(jí)特許權(quán)使用費(fèi)。

       此外,今年2月圍繞KRAS抑制劑也達(dá)成了一項(xiàng)交易,Jazz Pharmaceuticals斥資8.8億美元收購(gòu)Redx Pharma的KRAS抑制劑研發(fā)項(xiàng)目,而其KRAS G12D項(xiàng)目處于臨床前研究。

       總結(jié)

       目前來看,KRAS G12D抑制劑進(jìn)展較慢,但已取得不錯(cuò)進(jìn)展,已從“不可成藥”實(shí)現(xiàn)“成藥”。但新藥研發(fā)失敗風(fēng)險(xiǎn)非常高,能否通過臨床試驗(yàn)、監(jiān)管批準(zhǔn)順利上市,KRAS G12D抑制劑還有很長(zhǎng)的路要走。我國(guó)藥企在KRAS G12D抑制劑領(lǐng)域也積極布局,雖較國(guó)外慢些,但也有實(shí)現(xiàn)彎道超車的可能。期待KRAS G12D抑制劑領(lǐng)域早日實(shí)現(xiàn)重大突破。

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