PD-1、KRAS、ADC諸方混戰(zhàn)，恒瑞、百濟(jì)神州、君實(shí)、信達(dá)、瀚森.....ESMO 2023迎來(lái)更多中國(guó)聲音

       2023年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)年會(huì)(ESMO) 目前正在2023年西班牙馬德里如火如荼的召開(kāi)。成立于1975年的歐洲腫瘤學(xué)會(huì)（European Society for Medical Oncology, ESMO），是醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)領(lǐng)域領(lǐng)先的專(zhuān)業(yè)組織，擁有來(lái)自全球160多個(gè)國(guó)家的25000多名深耕腫瘤學(xué)專(zhuān)業(yè)的會(huì)員，是傳播腫瘤學(xué)教育和信息的標(biāo)桿性協(xié)會(huì)。

       ESMO和ASCO（American Society of Clinical Oncology，美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)）目前已經(jīng)成為全球范圍內(nèi)領(lǐng)先的腫瘤屆多學(xué)科會(huì)議，會(huì)議之上都將提供先進(jìn)的教育資源及摘要相關(guān)的最新研究成果。鑒于ESMO全球性的影響力，創(chuàng)新藥企業(yè)傾向于在ESMO披露核心品種的重磅數(shù)據(jù)，以此擴(kuò)大企業(yè)影響力，獲得合作機(jī)會(huì)。

       就目前各大企業(yè)已經(jīng)披露的研究摘要以及公開(kāi)信息，又釋放了怎樣的最新研究信號(hào)，未來(lái)的抗腫瘤領(lǐng)域藥物以及臨床開(kāi)發(fā)又會(huì)有哪些新熱點(diǎn)，本文將就本次的ESMO會(huì)議進(jìn)行簡(jiǎn)單梳理，以供讀者參考。

       PD-1：K藥O藥持續(xù)進(jìn)擊

       近日對(duì)全球兩大PD-1藥物霸主K藥（Keytruda）以及O藥（Opdivo）而言也是好消息不斷。13日，Opdivo獲得FDA批準(zhǔn)單藥輔助治療IIB或IIC期黑色素瘤12歲以上及成人患者，讓其成為了唯一一款可用于輔助治療IIB、IIC、III期以及IV期黑色素瘤患者的PD1藥物，Opdivo目前也是該適應(yīng)癥領(lǐng)域的領(lǐng)先者。

       緊接著16日，F(xiàn)DA也批準(zhǔn)Keytruda聯(lián)合含鉑化療作為新輔助治療，并繼續(xù)單藥作為可切除(腫瘤≥4cm或淋巴結(jié)陽(yáng)性)非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的術(shù)后輔助治療，至此Keytruda基本完成了NSCLC適應(yīng)癥的包圍，也在成為藥王的路上繼續(xù)前進(jìn)。

       那么在這次ESMO大會(huì)上，兩款藥物又釋放了怎樣的信號(hào)？

       Keytruda在本次公開(kāi)了治療宮頸癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）與胃癌或胃食管連接部（GEJ）腺癌多項(xiàng)Ⅲ期試驗(yàn)的積極結(jié)果，其中最引人注目的是評(píng)估Keytruda作為圍手術(shù)期（包括手術(shù)前的新輔助療法和手術(shù)后的輔助療法）療法，用于治療腫瘤可切除的II、IIIA或IIIB期NSCLC患者的療效與安全性的KEYNOTE-671試驗(yàn)。

       接受Keytruda+化療為新輔助療法、Keytruda單藥為輔助療法患者的總生存期（雙主要終點(diǎn)之一）顯著改善，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低28%（HR=0.72，95% CI：0.56-0.93，單側(cè)p=0.00517），而作為競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的Opdivo目前在這一領(lǐng)域的競(jìng)爭(zhēng)上則是落后于Keytruda，同樣開(kāi)展的輔助治療NSCLC Ⅲ期臨床的Opdivo，盡管在主要終點(diǎn)無(wú)事件生存期（EFS）數(shù)據(jù)和前者相差不大，但目前的總生存期數(shù)據(jù)仍未讀取，在進(jìn)度上已經(jīng)落后。

       除了在NSCLC輔助療法的正面交鋒，Keytruda將一部分重心放在了沖擊一線治療晚期宮頸癌患者上，KEYNOTE-A18是顯示免疫治療方案與僅接受同步放化療相比，顯著改善局部晚期宮頸癌患者無(wú)進(jìn)展生存率的首 個(gè)Ⅲ期試驗(yàn)。與僅接受同步放化療的患者相比，接受Keytruda與同步放化療聯(lián)合療法方案使患者的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低30%（HR=0.70，95% CI：0.55-0.89，p=0.0020），兩組均尚未達(dá)到中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），F(xiàn)DA也將于明年1月份對(duì)其做出最后審判。

       而Opdivo選擇了再度沖擊一線治療尿路上皮癌，今年7月其實(shí)BMS就已經(jīng)宣布了Opdivo+化療一線治療晚期尿路上皮癌III期研究達(dá)OS和PFS雙重主要終點(diǎn)，Opdivo加化療在Checkmate-901中顯示死亡風(fēng)險(xiǎn)比單獨(dú)化療降低了27%（p=0.0171），CheckMate-901是首 個(gè)也是唯一一個(gè)證明相較于以順鉑為基礎(chǔ)的化療，以免疫治療為基礎(chǔ)的聯(lián)合療法一線治療不可切除或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（UC）具有顯著生存獲益的III期研究。

       KRAS：路在何方？

       最近對(duì)于KRAS抑制劑而言，隨著FDA ODAC對(duì)首 款獲批的Sotorasib（Lumakras）給出的反對(duì)信號(hào)，業(yè)界都在彌漫著悲觀情緒，而這股情緒也直接彌漫在ESMO會(huì)議之上。

       眾所周知，近期FDA ODAC對(duì)Sotorasib的III期驗(yàn)證臨床CodeBreak 200進(jìn)行一場(chǎng)論證會(huì)議，最終以2票贊同，10票反對(duì)，認(rèn)為主要研究終點(diǎn)盲態(tài)獨(dú)立中心評(píng)估的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）無(wú)法被可靠地解釋?zhuān)诙頚RAS藥物Adagrasib在去年年底獲得FDA加速批準(zhǔn)以后，在今年也直接在歐洲被拒絕批準(zhǔn)。

       在NSCLC適應(yīng)癥上暫時(shí)的失敗，或許會(huì)直接增加KRAS藥物在其他腫瘤適應(yīng)癥上的不確定性，按照目前臨床推進(jìn)的進(jìn)度而言，結(jié)直腸癌也許會(huì)首當(dāng)其沖。

       在FDA加速批準(zhǔn)條件之下，960mg的Sotorasib在KRAS G12C突變的NSCLC被使用，但FDA也一直要求Sotorasib的開(kāi)發(fā)者安進(jìn)對(duì)低劑量240mg進(jìn)行相應(yīng)研究，一旦FDA宣布限制其低劑量，可能對(duì)于Sotorasib乃至KRAS藥物而言，都不是什么好消息。

       根據(jù)ESMO會(huì)議Sotorasib的摘要，Codebreak-300為評(píng)估Sotorasib（soto）聯(lián)合抗EGFR抗體帕尼單抗（pani）與標(biāo)準(zhǔn)治療（SOC）相比在化療難治性KRAS G12C突變轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）患者中的療效和安全性的全球Ⅲ期臨床研究。盡管研究已達(dá)到主要終點(diǎn)，兩種劑量的soto + pani均顯示PFS優(yōu)于SOC，但低劑量數(shù)據(jù)看起來(lái)不盡如人意。即使是高劑量的26% ORR也低于去年ESMO的晚線Codebreak-101研究報(bào)告的30%，與競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手相比，該研究的臨床數(shù)據(jù)暫時(shí)看起來(lái)也并沒(méi)有很強(qiáng)的競(jìng)爭(zhēng)力。

       圖：Sotorasib、Adagrasib以及Divarasib在結(jié)直腸癌適應(yīng)癥臨床數(shù)據(jù)對(duì)比

       到目前為止，羅氏的Divarasib/Erbitux組合在療效方面看起來(lái)最令人印象深刻，Divarasib是由羅氏研發(fā)的一款新型KRAS G12C抑制劑，針對(duì)KRAS G12C突變NSCLC適應(yīng)癥已開(kāi)發(fā)至2/3期臨床階段。同時(shí)也在探索其他瘤種，如結(jié)直腸癌等。經(jīng)過(guò)體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，Divarasib的療效和選擇性均優(yōu)于Sotorasib和Adagrasib，但令人遺憾的是，Divarasib目前展現(xiàn)的不良反應(yīng)率也最高，在其1期試驗(yàn)中，3/4級(jí)治療相關(guān)不良事件的發(fā)生率為41%，未來(lái)也有一定不確定性。Adagrasib此前也計(jì)劃在今年被納入三線結(jié)直腸癌治療，但綜合目前整個(gè)KRAS抑制劑的不確定前景，后續(xù)一切進(jìn)展都值得打上一個(gè)問(wèn)號(hào)。

       KRAS藥物也并不是毫無(wú)進(jìn)展，本次ESMO會(huì)議上，Adagrasib被公布了KRYSTAL-7結(jié)果：Adagrasib+K藥在既往未經(jīng)治療的晚期KRAS G12C突變NSCLC患者中的有效性和安全性?？傮w來(lái)說(shuō)，在PD-L1≥50%的NSCLC患者中，較K藥單藥治療（39%~45%），adagrasib+K藥在數(shù)值上有更高的ORR數(shù)值（63%），緩解的出現(xiàn)時(shí)間更早。

       KRAS已經(jīng)從不可成藥靶點(diǎn)完成了一定突破，迎來(lái)了兩款藥物的暫時(shí)批準(zhǔn)上市，目前的眾多不確定性讓KRAS藥物未來(lái)的方向打上了問(wèn)號(hào)，值得所有人關(guān)注。

       EGFR/cMET雙抗：未來(lái)可以取代奧希替尼嗎？

       在本屆ESMO會(huì)議上，強(qiáng)生開(kāi)發(fā)的EGFR/cMET Rybrevant（Amivantamab）雙抗成為了最受關(guān)注的藥物之一，帶著幾項(xiàng)已經(jīng)公布的重磅臨床研究成果，有望在一線治療 19號(hào)外顯子缺失突變和21號(hào)外顯子L858R點(diǎn)突變NSCLC、外顯子20 NSCLC和EGFR-TKI經(jīng)治NSCLC市場(chǎng)脫穎而出。除了一線治療NSCLC外，Rybrevant聯(lián)合第三代EGFR抑制劑lazertinib及化療治療奧希替尼耐藥后的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的III期MARIPOSA-2研究于2023年9月獲得積極頂線數(shù)據(jù)。

       就臨床數(shù)據(jù)而言， 在1L 19號(hào)外顯子缺失突變和21號(hào)外顯子L858R點(diǎn)突變NSCLC適應(yīng)癥上，與奧希替尼相比，Rybrevant聯(lián)合拉澤替尼mPFS達(dá)23.7個(gè)月，顯著優(yōu)于奧希替尼的16.6個(gè)月，HR為0.7，看起來(lái)Rybrevant將對(duì)奧希替尼直接產(chǎn)生了沖擊，有取代之勢(shì)，但目前業(yè)界有觀點(diǎn)也認(rèn)為，該臨床試驗(yàn)較為激進(jìn)，數(shù)據(jù)仍然值得深入考量。

       強(qiáng)生Rybrevant進(jìn)行的MARIPOSA三期臨床研究顯示，Tagrisso（奧希替尼）在Mariposa臨床研究中的mPFS為16.6個(gè)月，低于其藥物標(biāo)簽中注冊(cè)性臨床研究Flaura試驗(yàn)中的18.9個(gè)月，而奧希替尼最近在Flaura2研究的單藥治療中mPFS為19.9個(gè)月。

       如果直接和奧希替尼單藥治療的19個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間的mPFS時(shí)間進(jìn)行比較，Rybrevant+lazertinib 23.7個(gè)月的mPFS看起來(lái)并沒(méi)有太大優(yōu)勢(shì)。更為重要的是Flaura2臨床研究顯示，在Tagrisso和化療聯(lián)合用藥時(shí)，mPFS為29.4個(gè)月，所以直接斷言Rybrevant取代奧希替尼在NSCLC上的地位還為時(shí)尚早。

       藥智數(shù)據(jù)顯示，目前多個(gè)藥廠布局EGFR/c-MET雙靶點(diǎn)藥物開(kāi)發(fā)，包括1款上市產(chǎn)品，為強(qiáng)生的Rybrevant；一款產(chǎn)品處于臨床Ⅱ期，為Chong Kun Dang Pharmaceutical的CKD-702；四款產(chǎn)品處于臨床Ⅰ期，包括岸邁生物的EMB-01、貝達(dá)藥業(yè)的MCLA-129、豪森藥業(yè)的HS-20117和禮來(lái)的LY3164530。部分企業(yè)布局了三特異性抗體，包括嘉和生物的GB263T和拓創(chuàng)生物的TAVO412。

       迎來(lái)更多中國(guó)聲音

       隨著中國(guó)創(chuàng)新藥的不斷進(jìn)展，在ESMO為代表的頂級(jí)學(xué)術(shù)會(huì)議上的中國(guó)聲音也越來(lái)越多，而本次ESMO會(huì)議也將有眾多國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企參會(huì)并進(jìn)行匯報(bào)，在此前已經(jīng)公開(kāi)的重磅摘要（late-breaking abstract, LBA）之中，就包括了恒瑞醫(yī)藥、百濟(jì)神州、基石藥業(yè)、君實(shí)生物、信達(dá)生物、瀚森制藥等多家中國(guó)藥企。

       圖：2023 ESMO國(guó)內(nèi)企業(yè)重磅摘要（西南證券整理）

       除了重磅摘要以外，以恒瑞醫(yī)藥、百濟(jì)神州、石藥集團(tuán)、加科思、亞盛醫(yī)藥、益方生物、信達(dá)生物、百利天恒、科倫博泰、翰森制藥、等多家企業(yè)也將進(jìn)行口頭匯報(bào)。

       圖：2023 ESMO國(guó)內(nèi)企業(yè)部分口頭匯報(bào)（西南證券整理）

       從國(guó)內(nèi)企業(yè)將要展示的內(nèi)容來(lái)看，在靶點(diǎn)以及臨床探索上和目前國(guó)際主流方向保持一致，主要以PD-1、KRAS、EGFR、TIGIT等比較熱門(mén)的靶點(diǎn)為主。此外，國(guó)產(chǎn)ADC在本次會(huì)議上的亮相率頗高，恰巧會(huì)議期間瀚森宣布與GSK簽訂許可協(xié)議，將旗下B7-H4靶向ADC HS-20089除大中華區(qū)以外的全球權(quán)益授權(quán)給后者。作為對(duì)價(jià)，GSK將支付8500萬(wàn)美元預(yù)付款、14.85億美元里程碑金額，以及一定比例的銷(xiāo)售分成，本屆 ESMO 中，HS-20089 將公布首 個(gè)臨床結(jié)果，除此以外，還有科倫博泰也將公布SKB264（MK-2870）用于既往治療的激素受體陽(yáng)性（HR+）/ HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌I/II 期單臂試驗(yàn)結(jié)果，這些產(chǎn)品都值得眾人期待。