全球首 款PD-1/CTLA-4雙抗申報(bào)新適應(yīng)癥，一線治療晚期胃癌

       1月5日，康方生物「卡度尼利單抗注射液」的2.2類注冊(cè)申請(qǐng)獲CDE受理。卡度尼利單抗（Candonilimab，研發(fā)代號(hào)：AK104）是全球首 款獲批的PD-1/CTLA-4雙特異性抗體，2022年6月在國(guó)內(nèi)被NMPA批準(zhǔn)用于治療既往接受過含鉑化療治療失敗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌，商品名：開坦尼。

       相關(guān)臨床研究數(shù)據(jù)顯示：卡度尼利單抗與PD-1單抗聯(lián)合CTLA-4單抗的聯(lián)合療法相比，毒性顯著降低，具有明顯的安全性和療效優(yōu)勢(shì)。目前，卡度尼利單抗已被《中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）宮頸癌診療指南（2022）》、《婦科腫瘤免疫檢查點(diǎn)抑制劑臨床應(yīng)用指南（2023版）》和衛(wèi)健委《新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2022年版）》作為晚期宮頸癌免疫治療重要推薦方案，并被納入《肝細(xì)胞癌免疫聯(lián)合治療多學(xué)科中國(guó)專家共識(shí)(2023版)》。

       據(jù)公開資料，卡度尼利單抗價(jià)格為13220元/瓶（125mg）。按照“3+2”救助方案，卡度尼利單抗年治療費(fèi)用不高于19.8萬元人民幣。高昂的治療費(fèi)用或成為卡度尼利單抗開拓市場(chǎng)的阻礙，不過卡度尼利單抗市場(chǎng)表現(xiàn)不錯(cuò)，2022年上市后6個(gè)月的銷售額就達(dá)到5.46億元，2023上半年銷售額漲至6.058億元。遺憾的是，2023年醫(yī)保談判卡度尼利單抗再次未能成功入圍。

       據(jù)CDE藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公式平臺(tái)，卡度尼利單抗登記了超30項(xiàng)臨床試驗(yàn)，適應(yīng)癥涉及晚期肝細(xì)胞癌、局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌、廣泛期小細(xì)胞肺癌、局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定型（MSI-H）或錯(cuò)配修復(fù)缺陷型（dMMR）實(shí)體瘤、非角化性分化型或未分化型鼻咽癌、復(fù)發(fā)或難治外周 T 細(xì)胞淋巴瘤、晚期或轉(zhuǎn)移性胃腺癌或胃食管結(jié)合部腺癌、外陰癌等。

       治療宮頸癌方面，除了二線治療，卡度尼利單抗一線治療宮頸癌的臨床試驗(yàn)AK104-303也已取得成功。該研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照3期研究，旨在評(píng)估卡度尼利聯(lián)合含鉑化療+/-貝伐珠單抗對(duì)比安慰劑聯(lián)合含鉑化療＋/-貝伐珠單抗一線治療持續(xù)、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌的有效性和安全性。2023年11月，康方生物宣布AK104-303研究達(dá)到由獨(dú)立中心影像評(píng)估（BICR） 基于 RECIST v1.1 評(píng)估的無進(jìn)展生存期（PFS）的主要研究終點(diǎn)：與安慰劑聯(lián)合含鉑化療＋/-貝伐珠單抗相比，卡度尼利聯(lián)合含鉑化療+/-貝伐珠單抗在PFS有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著改善（全人群，即無論P(yáng)D-L1表達(dá)，包含PD-L1 CPS≥1人群以及PD-L1 CPS＜1人群）。不過，該研究另一主要研究終點(diǎn)OS尚未達(dá)到事件數(shù)，未做正式的統(tǒng)計(jì)分析，但已顯示OS改善趨勢(shì)。

       此外，卡度尼利單抗治療胃癌方面也已取得不錯(cuò)進(jìn)展。2023年11月，康方生物宣布卡度尼利單抗聯(lián)合奧沙利鉑和卡培他濱 (XELOX) 對(duì)比安慰劑聯(lián)合 XELOX 一線治療不可手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃腺癌或胃食管結(jié)合部腺癌（GC/GEJC）的3期臨床研究AK104-302在期中分析中達(dá)到主要研究終點(diǎn)：卡度尼利聯(lián)合化療對(duì)比安慰劑聯(lián)合化療顯著延長(zhǎng)了全人群（無論P(yáng)D-L1表達(dá)）患者的OS，達(dá)到預(yù)設(shè)的優(yōu)效性標(biāo)準(zhǔn)。

       筆者推測(cè)此次卡度尼利單抗申報(bào)的適應(yīng)癥為：聯(lián)合奧沙利鉑和卡培他濱 (XELOX)一線治療不可手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃腺癌或胃食管結(jié)合部腺癌（GC/GEJC）。

       胃癌是全球第五大高發(fā)癌癥和第四大癌癥死亡原因，2020年全球約有近110萬確診病例，76萬死亡病例。胃癌早期癥狀不典型，超70%患者確診時(shí)已發(fā)展為晚期，約90-95%胃癌是腺癌。而胃食管結(jié)合部腺癌是一種起源于并跨越食管與胃連接區(qū)域的胃癌。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，在過去的一年，局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃腺癌或胃食管結(jié)合部腺癌（GC/GEJC）一線治療取得不錯(cuò)進(jìn)展。

       ●2023年2月，百濟(jì)神州PD-1單抗替雷利珠單抗（百澤安）被NMPA正式批準(zhǔn)，聯(lián)合氟尿嘧啶類和鉑類藥物化療用于PD-L1高表達(dá)的局部晚期不可切除的或轉(zhuǎn)移性的胃或胃食管結(jié)合部腺癌（G/GEJ）的一線治療。而且該適應(yīng)癥已被納入2023年國(guó)家醫(yī)保。

       ●同月，基石藥業(yè)舒格利單抗聯(lián)合化療一線治療不可手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃/胃食管結(jié)合部腺癌的新適應(yīng)癥上市申請(qǐng)獲CDE受理。舒格利單抗是一款抗PD-L1單克隆抗體，目前已獲批多個(gè)適應(yīng)癥：聯(lián)合化療一線治療轉(zhuǎn)移性IV期無驅(qū)動(dòng)基因非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）；治療同步或序貫放化療后未出現(xiàn)疾病進(jìn)展的、不可切除、III期NSCLC；復(fù)發(fā)或難治性結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤；一線治療不可切除的局部晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌。

       已公布的舒格利單抗聯(lián)合化療一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃/胃食管結(jié)合部腺癌的注冊(cè)性臨床研究GEMSTONE-303數(shù)據(jù)顯示：與安慰劑聯(lián)合化療的對(duì)照組相比，舒格利單抗聯(lián)合化療顯著改善研究者評(píng)估的PFS（舒格利單抗組中位PFS為7.6個(gè)月，安慰劑組為6.1個(gè)月）。而且，舒格利單抗聯(lián)合化療可顯著改善患者的OS（舒格利單抗組中位OS為14.6個(gè)月，而安慰劑組為12.5個(gè)月）。

       ●2023年7月和8月，安斯泰來佐妥昔單抗一線治療Claudin18.2陽性、HER2陰性局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性胃或胃食管交界處腺癌的上市申請(qǐng)先后獲FDACDE受理。佐妥昔單抗是一款靶向Claudin18.2的IgG1單克隆抗體。

       已公布的佐妥昔單抗（Zolbetuximab）聯(lián)合mFOLFOX6（奧沙利鉑、亞葉酸 + 氟尿嘧啶聯(lián)合方案）一線治療Claudin18.2陽性、HER2陰性局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性胃或胃食管交界處腺癌的SPOTLIGHT研究結(jié)果顯示：與安慰劑+mFOLFOX6相比，Zolbetuximab+mFOLFOX6可顯著改善患者的PFS和OS。具體數(shù)據(jù)為：與安慰劑組，Zolbetuximab+mFOLFOX6組疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低24.9%，達(dá)到主要研究終點(diǎn)。而且，Zolbetuximab+mFOLFOX6組患者PFS和OS也延長(zhǎng)（mPFS 10.61個(gè)月vs 8.67個(gè)月；mOS 18.23個(gè)月vs 15.54個(gè)月）。

       此外，已公布的佐妥昔單抗（Zolbetuximab）聯(lián)合CAPOX（卡培他濱+奧沙利鉑聯(lián)合方案）一線治療Claudin 18.2 陽性、HER2陰性局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管交界處腺癌的GLOW研究數(shù)據(jù)顯示：與安慰劑+CAPOX組相比，Zolbetuximab+CAPOX組的中位PFS顯著延長(zhǎng)（8.21個(gè)月vs 6.80個(gè)月），疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低31.3%。而且，與安慰劑+CAPOX組相比，Zolbetuximab+CAPOX組的中位OS顯著延長(zhǎng)（14.39個(gè)月vs 12.16個(gè)月），死亡風(fēng)險(xiǎn)降低22.9%。此外，Zolbetuximab+CAPOX組的ORR和完全緩解（CR）率均高于安慰劑+CAPOX組（53.8% vs 48.8%；3.1% vs 1.5%），兩組中位DoR分別為6.28個(gè)月和6.18個(gè)月。

       ●2023年10月，奧賽康的ASKB589注射液獲NMPA批準(zhǔn)開展3期臨床試驗(yàn)，評(píng)價(jià)ASKB589或安慰劑聯(lián)合CAPOX（奧沙利鉑和卡培他濱）及PD-1抑制劑一線治療CLDN18.2 陽性的不可切除的局部晚期、復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性胃及食管胃交界處腺癌患者的有效性和安全性。

       ASKB589是奧賽康自主研發(fā)的ADCC增強(qiáng)型第二代抗CLDN18.2人源化單克隆抗體。2023 IGCC上口頭匯報(bào)的ASKB589治療實(shí)體瘤的多中心1/2期試驗(yàn)結(jié)果顯示：在ASKB589臨床2期擴(kuò)組研究中，有可測(cè)量病灶且至少有過一次治療后腫瘤評(píng)估的具CLDN18.2中高表達(dá)的患者接受了6mg/kg和10mg/kg的ASKB589聯(lián)合CAPOX治療，經(jīng)研究者確認(rèn)的客觀緩解率（cORR）為79.2%, 疾病控制率（DCR）達(dá)95.8%。

       ●2023年12月，默沙東PD-1單抗帕博利珠單抗（商品名：可瑞達(dá)）被NMPA批準(zhǔn)聯(lián)合含氟尿嘧啶類和鉑類藥物化療，一線治療局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2-陰性胃或胃食管結(jié)合部腺癌。