一文掌握帕博利珠單抗國(guó)內(nèi)外獲批適應(yīng)證

       帕博利珠單抗（英文名，Pembrolizumab，商品名：可瑞達(dá)Keytruda），是由默沙東研發(fā)的一款PD-1人源化單克隆抗體。

       2014年9月4日帕博利珠單抗獲得美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)，2015年7月17日獲得歐洲藥物管理局（EMA）批準(zhǔn)上市，并由默沙東在美國(guó)和歐洲市場(chǎng)銷售。由此開始，帕博利珠單抗開始了成"神"之路。截止目前在全球范圍內(nèi)，帕博利珠單抗是美國(guó)FDA獲批適應(yīng)證最多的藥物，橫跨各大瘤種。今天我們就來(lái)盤點(diǎn)下帕博利珠單抗在國(guó)內(nèi)外的獲批適應(yīng)證都有哪些。

       帕博利珠單抗FDA獲批適應(yīng)證

       1. 惡性黑色素瘤

       在2014年9月，憑借KEYNOTE-002研究的結(jié)果，帕博利珠單抗成為首個(gè)獲FDA批準(zhǔn)的PD-1抑制劑，用于晚期惡性黑色素瘤的二線治療。在隨后的幾年里，依據(jù)KEYNOTE-006和KEYNOTE-054研究的數(shù)據(jù)，帕博利珠單抗又獲得了惡性黑色素瘤一線治療和輔助治療的適應(yīng)證，擴(kuò)大了獲益人群。

       2. 非小細(xì)胞肺癌

       帕博利珠單抗在晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中可謂獲得了大滿貫?；贙EYNOTE-024研究結(jié)果，F(xiàn)DA批準(zhǔn)帕博利珠單抗單藥用于PD-L1 TPS≥50％，且無(wú)EGFR或ALK基因突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC的一線治療；另外，先前使用含鉑類藥化療時(shí)或化療后疾病進(jìn)展且腫瘤表達(dá)PD-L1的轉(zhuǎn)移性NSCLC，二線使用帕博利珠單抗治療也已獲FDA批準(zhǔn)。依據(jù)KEYNOTE-021G試驗(yàn)數(shù)據(jù)，帕姆單抗聯(lián)合培美曲塞+卡鉑也已獲FDA批準(zhǔn)用于無(wú)EGFR/ALK突變的非鱗狀晚期NSCLC一線治療。

       3. 頭頸部鱗狀細(xì)胞癌

       2016年8月，帕博利珠單抗憑借KEYNOTE-012的數(shù)據(jù)，獲得了在頭頸部鱗癌中的第一個(gè)適應(yīng)證，用于含鉑化療后疾病進(jìn)展的復(fù)發(fā)性/轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者。此后，又憑借KEYNOTE-048研究，獲批了單藥應(yīng)用于CPS≥1或者是聯(lián)合化療（不論CPS表達(dá)狀態(tài)）的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的一線治療。

       4. 經(jīng)典霍奇金淋巴瘤

       2017年3月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)帕博利珠單抗用于治療成人及兒童、既往接受過(guò)3線以上治療的、難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤，揭開抗PD-1免疫療法治療經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤嶄新的一幕。該適應(yīng)證基于KEYNOTE-087研究。

       5. 尿路上皮癌

       2017年5月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)帕博利珠單抗用于局部晚期或轉(zhuǎn)移的尿路上皮癌患者，這些患者在含鉑化療期間或之后出現(xiàn)疾病進(jìn)展或采用含鉑方案作為新輔助或輔助治療12個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)進(jìn)展。

       此外，F(xiàn)DA還承諾加速審批帕博利珠單抗一線用于治療順鉑化療不耐受的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者。

       6. 胃癌

       2017年9月，根據(jù)KEYNOTE-059研究的結(jié)果，帕博利珠單抗獲批用于復(fù)發(fā)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃腺癌或胃食管連接處腺癌的≥三線治療（PD-L1 CPS≥1）。

       KETNOTE-059研究共納入259名患者，藥物劑量：派姆單抗 200mg 每3周一次。研究結(jié)果：派姆單抗的ORR為11.6%，既往明確接受了二線治療的患者的ORR為16.4%。中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）為2.0個(gè)月，中位總生存期（mOS）為5.6個(gè)月，12個(gè)月的總生存率為23.4%。

       在中位隨訪了5.8個(gè)月后，2.3%的患者獲得了CR，9.3%的患者獲得了PR。將SD的患者納入后，疾病控制率（DCR）是27%。中位緩解持續(xù)時(shí)間為8.4個(gè)月。

       在7名微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）的患者中， ORR是57.1%，CRR是14.3%，DCR是71.4%。在167名無(wú)MSI-H的患者中，ORR是9%，CRR是2.4%，DCR是22.2%。

       7. 高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）腫瘤

       帕博利珠單抗單藥用于治療無(wú)法切除或轉(zhuǎn)移性的MSI-H或錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）的成人和兒童患者。

       實(shí)體腫瘤經(jīng)先前治療進(jìn)展、并且沒(méi)有令人滿意的替代治療方案的實(shí)體瘤患者。

       氟尿嘧啶，奧沙利鉑和伊立替康治療后進(jìn)展的結(jié)直腸癌患者。

       8. 宮頸癌

       2018年6月12日，帕博利珠單抗憑借KEYNOTE-158 E隊(duì)列研究結(jié)果，獲批用于化療期間或之后出現(xiàn)疾病進(jìn)展，腫瘤PD-L1 CPS≥1的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌的二線治療。

       隊(duì)列E的98例患者中，77例(79%)患者腫瘤表達(dá)PD-L1(CPS≥1)并接受了至少一線化療治療轉(zhuǎn)移性疾病。PD-L1狀態(tài)采用PD-L1 IHC 22C3 PharmDx Kit進(jìn)行測(cè)定。這77例患者的基線特征為：中位年齡45歲(范圍：27-75歲)、白人81%、亞洲人14%、黑人3%；ECOG PS為0(32%)或1(68%)；92%為鱗狀細(xì)胞癌，6%為腺癌，1%為腺鱗狀組織學(xué)；95%為M1疾病，5%為復(fù)發(fā)性疾病；35%患者接受過(guò)1種、65%患者接受過(guò)2種或2種以上方案治療復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性疾病。

       中位隨訪11.7個(gè)月(范圍：0.6個(gè)月-22.7個(gè)月)的數(shù)據(jù)顯示，77例腫瘤表達(dá)PD-L1(CPS≥1%)的患者中，Keytruda治療的ORR為14.3%(11例，95%CI:7.4-24.1)，完全緩解率為2.6%，部分緩解率為11.7%。在這11例對(duì)治療有應(yīng)答的患者中，中位DOR尚未達(dá)到(范圍：4.1個(gè)月至18.6+個(gè)月)，DOR在6個(gè)月或以上的患者比例為91%。在另外21例腫瘤不表達(dá)PD-L1(CPS<1)的患者中，未觀察到治療反應(yīng)。

       9. 成人和兒童原發(fā)性縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤

       2018年6月，根據(jù)KEYNOTE-170研究結(jié)果，F(xiàn)DA批準(zhǔn)帕博利珠單抗用于治療患有難治性原發(fā)性縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤（PMBCL）的成人和兒童患者?；谀[瘤反應(yīng)率和反應(yīng)持久性，該指示在加速批準(zhǔn)下被批準(zhǔn)。

       在患有PMBCL的成人中，帕博利珠單抗以每三周200mg的固定劑量施用，直至疾病進(jìn)展，不可接受的**，或在沒(méi)有疾病進(jìn)展的患者中長(zhǎng)達(dá)24個(gè)月。在患有PMBCL的兒科患者中，帕博利珠單抗以每3周2mg / kg（最多200mg）的劑量施用，直至疾病進(jìn)展或不可接受的**，或在沒(méi)有疾病進(jìn)展的患者中施用至多24個(gè)月。

       10. 肝細(xì)胞癌

       2018年11月，憑借KEYNOTE-224研究結(jié)果，帕博利珠單抗獲批用于既往索拉非尼治療失敗的原肝細(xì)胞癌的二線治療。

       Keynote-224是一項(xiàng)非隨機(jī)多中心開放標(biāo)簽的II期臨床試驗(yàn)， 共納入104例索拉非尼治療失敗的晚期肝細(xì)胞癌患者，均具有良好的肝功能：Child-Pugh A級(jí)。入組患者每3周靜脈注射200 mg派姆單抗。

       結(jié)果表明：派姆單抗治療后患者的mPFS為4.9（3.4～7.2）個(gè)月，mOS為12.9（9.7～15.5）個(gè)月，同時(shí)ORR達(dá)到17%，DCR達(dá)到62%。病情穩(wěn)定（SD）患者占46%。

       11. Merkel細(xì)胞癌

       2018年12月，根據(jù)KEYNOTE-017研究結(jié)果，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)帕博利珠單抗用于治療復(fù)發(fā)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性Merker細(xì)胞癌。

       KEYNOTE-017研究是一項(xiàng)多中心、單臂、開放的II期研究，在全美12個(gè)中心進(jìn)行。研究入組了轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性局部晚期Merkel細(xì)胞癌，接受一線帕博利珠單抗治療。主要研究終點(diǎn)為ORR，次要研究終點(diǎn)包括PFS、DCR和OS。

       2015年1月至2017年5月，研究共入組了50例患者。入組患者的中位年齡為70歲，其中80%的患者年齡>=65歲。43例（86%）患者為轉(zhuǎn)移性Merkel細(xì)胞癌，7例（14%）患者為復(fù)發(fā)性局部晚期Merkel細(xì)胞癌。50例患者中，64%的患者腫瘤病毒陽(yáng)性，36%的患者陰性。本次分析的數(shù)據(jù)截止日期為2018年2月6日，中位隨訪時(shí)間位14.9個(gè)月。50例入組患者至少接受過(guò)1個(gè)劑量的帕博利珠單抗治療。獨(dú)立評(píng)估委員會(huì)評(píng)估的ORR為56%，其中CR和PR患者分別占24%和32%。進(jìn)一步根據(jù)MCPyV狀態(tài)進(jìn)行分析，陽(yáng)性患者和陰性患者的ORR分別為59%和53%。此外，28例取得客觀緩解的患者，療效持久，大多數(shù)患者療效持續(xù)時(shí)間超過(guò)24個(gè)月。

       12. 腎細(xì)胞癌

       2019年4月，基于KEYNOTE-426研究結(jié)果，F(xiàn)DA批準(zhǔn)帕博利珠單抗聯(lián)合阿昔替尼，用于晚期腎細(xì)胞癌的一線治療。這也是首個(gè)獲批的免疫+靶向藥組合。

       KEYNOTE-426是一項(xiàng)隨機(jī)、開放標(biāo)簽、Ⅲ期研究。首次預(yù)先計(jì)劃的中期分析（至少隨訪7個(gè)月）表明，與舒尼替尼相比，帕博利珠單抗+阿昔替尼一線治療晚期腎細(xì)胞癌可顯著改善OS、PFS和客觀緩解率ORR。

       更新數(shù)據(jù)顯示，共有861例患者隨機(jī)分入帕博利珠單抗+阿昔替尼組（n=432）或舒尼替尼組（n=429）。中位隨訪27個(gè)月，帕博利珠單抗+阿昔替尼組的OS率顯著高于舒尼替尼組（HR 0.68，P＜0.001；24個(gè)月OS率：74％ vs 66％）。帕博利珠單抗+阿昔替尼組的中位OS尚未達(dá)到，而舒尼替尼組為35.7個(gè)月。

       帕博利珠單抗+阿昔替尼組的PFS率也顯著高于舒尼替尼組（HR 0.71，P＜0.001；24個(gè)月PFS率：38％ vs 27％）。兩組的中位PFS分別為15.4個(gè)月和11.1個(gè)月，ORR分別為60％和40％（P＜0.0001），完全緩解（CR）率分別為9％和3％，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）分別為23.5個(gè)月和15.9個(gè)月。

       13. 食管癌

       2019年7月， FDA正式批準(zhǔn)帕博利珠單抗單藥用于PD-L1陽(yáng)性的（CPS≥10）復(fù)發(fā)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌的二線及以上治療！帕博利珠單抗成為食管癌領(lǐng)域獲批的第一個(gè)免疫治療藥物。本次獲批是基于Ⅲ期研究KEYNOTE-181的結(jié)果，該研究證明帕博利珠單抗較化療顯著延長(zhǎng)PD-L1陽(yáng)性晚期食管癌患者的OS。

       KEYNOTE-181為Ⅲ期研究，入組晚期或轉(zhuǎn)移性食管腺癌或鱗癌或Siewert I型食管胃結(jié)合部腺癌患者，所有患者均為一線治療后或治療中進(jìn)展，體力狀態(tài)良好，ECOG PS評(píng)分0~1分，頭對(duì)頭比較帕博利珠單抗與化療的療效和安全性。共入組628例患者，每組314例，隨機(jī)給予帕博利珠單抗200 mg、每3周一次連續(xù)治療2年，或研究者選擇的化療（包括紫杉醇、多西他賽或伊立替康）。其中鱗癌401例，PD-L1陽(yáng)性（CPS≥10）患者222例。主要研究終點(diǎn)為食管鱗癌（SCC）患者、PD-L1陽(yáng)性（CPS≥10）患者和意向性治療（ITT）人群的 OS。

       2019年ASCO-GI大會(huì)上公布的結(jié)果顯示帕博利珠單抗表現(xiàn)相當(dāng)不錯(cuò)。OS方面，在PD-L1陽(yáng)性的患者中，帕博利珠較化療顯著延長(zhǎng)中位OS 2.6個(gè)月，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低31%，差異達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（9.3個(gè)月vs 6.7 個(gè)月；HR 0.69；95% CI 0.52~0.93；P=0.0074）；18個(gè)月的OS率也更優(yōu)，兩組分別為26%和11%。SCC患者中，帕博利珠單抗組的OS也有臨床意義上的改善，達(dá)到8.2個(gè)月，化療組為7.1個(gè)月（HR 0.78；95% CI 0.63~0.96；P=0.0095）；18個(gè)月的OS率兩組分別為23%和12%。ITT人群中，18個(gè)月的OS率分別為18%和10%。

       ORR方面，帕博利珠單抗組也顯著優(yōu)于化療組。無(wú)論是在PD-L1陽(yáng)性患者（21.5% vs 6.1%，P=0.006）、SCC患者（16.7% vs 7.4%，P=0.0022），還是在ITT人群中（13.1% vs 6.7%，P=0.0037），ORR均以帕博利珠單抗組更優(yōu)。而且，PD-L1陽(yáng)性患者的中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）也以帕博利珠單抗組更長(zhǎng)（9.3個(gè)月vs 7.7個(gè)月）。

       KEYNOTE-181研究達(dá)到了主要的OS研究終點(diǎn)，帕博利珠單抗在PD-L1陽(yáng)性晚期食管癌患者實(shí)現(xiàn)了OS獲益，且安全性良好。

       14. 子宮內(nèi)膜癌

       2019年9月18日，基于KEYNOTE-146研究結(jié)果，美國(guó)、澳大利亞和加拿大的藥品監(jiān)督管理機(jī)構(gòu)在同一天加速批準(zhǔn)了一項(xiàng)新的"免疫+靶向"組合治療方案--帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼治療特定類型的晚期子宮內(nèi)膜癌（用于治療非MSI-H或dMMR的晚期子宮內(nèi)膜癌患者，這些患者在之前的全身治療后病情有進(jìn)展，不適合治療性手術(shù)或放療）。

       15. 結(jié)直腸癌

       根據(jù)KEYNOTE-177研究, FDA于2020年6月29日火速批準(zhǔn)了帕博利珠單抗單藥一線治療MSI-H/dMMR結(jié)直腸癌的適應(yīng)證。

       KEYNOTE-177研究納入307例確認(rèn)為MSI-H/dMMR的結(jié)直腸癌患者，ECOG PS 0或1，1:1隨機(jī)分配至一線帕博利珠單抗治療（200mg Q3W 用至兩年）或研究者選擇的化療-mFOLFOX6或FOLFIRI Q2W±貝伐單抗或西妥昔單抗（隨機(jī)前進(jìn)行化療方案選擇）。主要終點(diǎn)為PFS和OS。

       帕博利珠單抗組中位隨訪時(shí)間為28.4個(gè)月（0.2-48.3），化療組為27.2 個(gè)月（0.8-46.6）。帕博利珠單抗組PFS優(yōu)于化療組（中位PFS 16.5 個(gè)月 vs 8.2 個(gè)月; HR 0.60; 95％CI，0.45-0.80; P = 0.0002）。

       帕博利珠單抗組12個(gè)月和24個(gè)月PFS率為55.3％和48.3％，而化療組為37.3％和18.6％。確認(rèn)的ORR兩組分別為43.8％和33.1％；帕博利珠單抗組未達(dá)到中位（范圍）緩解持續(xù)時(shí)間（2.3+至41.4+），而化療組為10.6 個(gè)月（2.8至37.5+）。

       相對(duì)化療，帕博利珠單抗一線治療MSI-H/dMMR轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌具有臨床意義和統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的PFS改善，且觀察到的治療相關(guān)不良事件更少，或?qū)⒊蔀檫@類患者新的治療標(biāo)準(zhǔn)。

       帕博利珠單抗國(guó)內(nèi)獲批適應(yīng)證

       1. 2018年7月，帕博利珠單抗正式獲得中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局審批，用于一線治療失敗的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療。此次帕博利珠單抗從提交申請(qǐng)到獲批僅用了短短五個(gè)多月，創(chuàng)下了中國(guó)進(jìn)口抗腫瘤生物制劑最快審批記錄。

       2. 2019年3月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局正式批準(zhǔn)帕博利珠單抗聯(lián)合培美曲塞和鉑類化療藥物一線治療EGFR和ALK陰性的轉(zhuǎn)移非鱗狀非小細(xì)胞肺癌。帕博利珠單抗獲批用于一線治療EGFR和ALK陰性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌，分別源于兩個(gè)研究，一是I/II期臨床試驗(yàn)KEYNOTE-021 G隊(duì)列；一是III期臨床研究KEYNOTE-189。

       3. 2019年10月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局正式批準(zhǔn)帕博利珠單抗單藥治療TPS≥1%非小細(xì)胞肺癌的一線治療。

       4. 2019年11月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局正式批準(zhǔn)帕博利珠單抗聯(lián)合卡鉑和紫杉醇，用于鱗狀非小細(xì)胞肺癌的一線治療。

       5. 2020年6月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局正式批準(zhǔn)帕博利珠單抗單藥二線治療食管癌。

       截至目前，帕博利珠單抗在FDA獲批的適應(yīng)癥基本上涵蓋了所有的實(shí)體瘤。為晚期或局部晚期的惡性腫瘤患者帶來(lái)長(zhǎng)期的生存獲益可能。

       參考來(lái)源：

       1.https://www.mrknewsroom.com/news-release/prescription-medicine-news/fda-approves-new-monotherapy-indication-mercks-keytruda-pemb.

       2.Burtness B, Harrington KJ, Greil R,et al. Pembrolizumab alone or with chemotherapy versus cetuximab with chemotherapy for recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck (KEYNOTE-048): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet. 2019 Oct 31. pii: S0140-6736(19)32591-7.

       3.Rischin et al., Protocol-Specified Final Results of the KEYNOTE-048 Trial of Pembrolizumab as First-Line Therapy for Recurrent/Metastatic Head and Neck.Squamous Cell Carcinoma (R/M HNSCC），ASCO, 2019.

       4.Armand, P,Rodig, S, Melnichenko, V, et al. Pembrolizumab in Relapsed or Refractory Primary Mediastinal Large B-Cell Lymphoma. Journal of Clinical Oncology, JCO.19.01389. doi:10.1200/jco.19.01389.

       5.FDA Approves New Monotherapy Indication for Merck's KEYTRUDA? (pembrolizumab). Retrieved 2019-07-31, from https://investors.merck.com/news/press-release-details/2019/FDA-Approves-New-Monotherapy-Indication-for-Mercks-KEYTRUDA-pembrolizumab/default.aspx.

       6.Kojima T, Muro K, Francois E, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy as second-line therapy for advanced esophageal cancer: the phase 3 KEYNOTE-181 study[J]. J Clin Oncol 37, 2019 (suppl 4; abstr 2).

       7.Mok TSK1, Wu YL2, Kudaba I3,et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for previously untreated, PD-L1-expressing, locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-042): a randomised, open-label, controlled, phase 3 trial.Lancet. 2019 Apr 4. Pii.

       8.Galsky MD et al. J Clin Oncol. 2020 Apr 9:JCO1903091. DOI: 10.1200/JCO.19.03091.