國內首款Claudin18.2靶向藥申報上市

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作者：憶來源：憶

2023-08-01

八月第一天，安斯泰來遞交的「注射用佐妥昔單抗」進口申請獲CDE受理。據(jù)悉，佐妥昔單抗是一款靶向Claudin18.2的IgG1單克隆抗體，能在腫瘤細胞表面特異性結合Claudin18.2，從而引起抗體依賴性細胞毒性、補體依賴性細胞毒性、細胞凋亡和抑制細胞增殖。

八月第一天，安斯泰來遞交的「注射用佐妥昔單抗」進口申請獲CDE受理。據(jù)悉，佐妥昔單抗（Zolbetuximab）是一款靶向Claudin18.2的IgG1單克隆抗體，能在腫瘤細胞表面特異性結合Claudin18.2，從而引起抗體依賴性細胞毒性（ADCC）、補體依賴性細胞毒性（CDC）、細胞凋亡和抑制細胞增殖。

目前，佐妥昔單抗一線治療Claudin18.2陽性、HER2陰性局部晚期不可切除或轉移性胃或胃食管交界處（G/GEJ）腺癌的適應癥均已在日本、美國和歐盟申報上市。其中FDA已將佐妥昔單抗的BLA納入優(yōu)先審評，PDUFA日期為2024年1月12日。若順利，佐妥昔單抗有望成為全球首款獲批的Claudin18.2靶向藥。

佐妥昔單抗是安斯泰來斥資12.8億歐元收購Ganymed公司獲得，其上市申請是基于3期臨床研究SPOTLIGHT和GLOW的積極數(shù)據(jù)。其中SPOTLIGHT研究旨在評價Zolbetuximab 聯(lián)合mFOLFOX6（奧沙利鉑、亞葉酸 + 氟尿嘧啶聯(lián)合方案）一線治療Claudin18.2陽性、HER2陰性局部晚期不可切除或轉移性胃或胃食管交界處腺癌的療效和安全性。GLOW研究旨在探索Zolbetuximab聯(lián)合CAPOX（卡培他濱+奧沙利鉑聯(lián)合方案）對比安慰劑聯(lián)合CAPOX方案一線治療Claudin 18.2 陽性、HER2陰性局部晚期不可切除或轉移性胃癌或胃食管交界處腺癌的療效與安全性。

已公布的SPOTLIGHT研究結果顯示：與安慰劑+mFOLFOX6組相比，Zolbetuximab+mFOLFOX6組在PFS和OS方面均實現(xiàn)了具有統(tǒng)計學意義的顯著提升。具體數(shù)據(jù)為：與安慰劑組，Zolbetuximab+mFOLFOX6組疾病進展或死亡風險降低24.9%，達到主要研究終點。而且，Zolbetuximab+mFOLFOX6組患者PFS和OS也延長（mPFS 10.61個月vs 8.67個月；mOS 18.23個月vs 15.54個月）。

已公布的GLOW研究數(shù)據(jù)顯示：與安慰劑+CAPOX組相比，Zolbetuximab+CAPOX組的中位PFS顯著延長（8.21個月vs 6.80個月），疾病進展或死亡風險降低31.3%，12個月和24個月PFS率均提升約1倍（35% vs 19%，14% vs 7%）。而且，與安慰劑+CAPOX組相比，Zolbetuximab+CAPOX組的中位OS顯著延長（14.39個月vs 12.16個月），死亡風險降低了22.9%，12個月和24個月OS率顯著提高（58% vs 51%，29% vs 17%）。此外，Zolbetuximab+CAPOX組的ORR和完全緩解（CR）率均高于安慰劑+CAPOX組（53.8% vs 48.8%；3.1% vs 1.5%），兩組中位DoR分別為6.28個月和6.18個月。

安全性方面，Zolbetuximab安全性良好，接受Zolbetuximab治療的患者最常見的不良事件是惡心、嘔吐。

關于Claudin18.2

Claudin是一類存在于上皮和內皮緊密連接中的整合素膜蛋白，廣泛分布于各種上皮組織。據(jù)悉，Claudin家族至少有27個成員，均是定位于細胞膜表面的跨膜蛋白，其結構具有高度一致性：包括4個跨膜區(qū)和2個胞外環(huán)，其中NH2端和COOH端位于胞內，具有兩個胞外環(huán)。這種結構使Claudin緊密蛋白家族能夠有效維持上皮細胞和內皮細胞的極性，從而有效調控細胞旁通透性和電導。

Claudin18是Claudins蛋白家族成員之一，其具有兩個異構體，即Claudin18.1和Claudin18.2。Claudin18.1是肺泡上皮細胞選擇性表達的特異性抗原，僅在正常肺泡組織中高度表達。而Claudin18.2的表達具有組織特異性，正常生理狀態(tài)下僅在胃黏膜上已分化的上皮細胞中表達。此外，Claudin18.2還在乳腺癌、結腸癌、肝癌、頭頸癌、支氣管癌以及非小細胞肺癌等多種原發(fā)惡性腫瘤中異常激活和過度表達，尤其好發(fā)于消化系統(tǒng)惡性腫瘤，如胃癌（70%）、胰腺癌（50％）和食管癌（30％）。

研究發(fā)現(xiàn)，Claudin18.2的異常表達會改變緊密連接蛋白的正常結構及功能，從而使細胞極性丟失，允許營養(yǎng)物質及其他對腫瘤細胞存活和生長的必需因子擴散，在腫瘤細胞的轉移和腫瘤細胞的營養(yǎng)供給中起到重要作用。

Claudin18.2靶向藥研究進展

目前，Claudin18.2已成為國內外藥企競相布局的腫瘤藥熱門靶點，且研發(fā)出多款在研新藥，詳見下表。在研Claudin18.2靶向藥藥物類型多樣，涉及單抗、雙抗、抗體偶聯(lián)藥物（ADC）、嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法等。

全球部分在研Claudin18.2靶向藥

研發(fā)進度上，進入臨床試驗階段的Claudin18.2靶向藥大多處于1期臨床，ZL-1211、LM-102等處于2期臨床。創(chuàng)勝集團的TST001(Osemitamab)進展相對較快，目前已在國內和韓國獲批3期臨床。Osemitamab 是一款第二代Claudin18.2靶向的人源化抗體，具有增強的ADCC作用。

2023 ASCO年會和2023 ESMO GI年會上公布的Osemitamab聯(lián)合CAPOX一線治療胃或胃食管結合部腺癌的數(shù)據(jù)顯示：所有劑量組中，預計中位PFS為9.5個月，與所有Claudin18.2表達水平一致，預計中位緩解持續(xù)時間為9.9個月。

此外，臨床前研究已證明Osemitamab (TST001)和抗PD-1抗體在Claudin18.2表達的腫瘤模型中具有協(xié)同的抗腫瘤活性。

適應癥上，除了治療Claudin18.2陽性胃癌，Claudin18.2靶向藥還被開發(fā)用于治療胰腺癌等實體瘤，其中TST001、NBL-015、RC118、SYSA1801等已被FDA授予治療胰腺癌的孤兒藥資格認定。

總結

因特異性表達于胃癌等惡性實體瘤，Claudin 18.2已成為胃癌、胰腺癌等實體瘤新藥研發(fā)的熱門靶點。目前，安斯泰來的佐妥昔單抗處于領先地位，已在歐美日中申報上市，有望斬獲Claudin 18.2靶向藥的頭把交易。我國藥企也積極布局Claudin 18.2靶點，其中創(chuàng)勝集團相對領先，其在研產品已獲批3期臨床。期待Claudin 18.2靶點可以早日迎來首款藥物。