2023年4月27日，正大天晴Claudin 18.2 ADC--TQB2103首次啟動(dòng)臨床研究。這是由中國生物制藥自主研發(fā)的一款靶向Claudin18.2的ADC，適應(yīng)癥為晚期惡性腫瘤。
TQB2103抗體端采用具有自主知識產(chǎn)權(quán)的Claudin18.2單抗，其與Claudin18.2陽性腫瘤細(xì)胞表面抗原結(jié)合，經(jīng)細(xì)胞內(nèi)吞并轉(zhuǎn)移至溶酶體，連接子經(jīng)酶切后釋放小分子毒素，導(dǎo)致DNA損傷和陽性腫瘤細(xì)胞死亡，且能夠通過旁觀者效應(yīng)殺死相鄰陰性腫瘤細(xì)胞。
非臨床研究結(jié)果顯示，TQB2103可顯著抑制Claudin18.2陽性的人胃癌、胰 腺癌細(xì)胞在裸鼠上的生長。
TQB2103是國內(nèi)繼榮昌、恒瑞、科倫等之后又一家入局Claudin18.2 ADC的企業(yè)。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前國內(nèi)約有50余款Claudin18.2靶向藥處于研發(fā)階段，其技術(shù)路線包括單抗、雙抗、ADC和CAR-T。
什么是Claudin18.2？
Claudin是人體正常組織中緊密連接最重要的一種蛋白質(zhì)，具有4個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域，參與細(xì)胞旁通透性和電導(dǎo)的調(diào)節(jié)等生理過程，共同構(gòu)成了細(xì)胞旁屏障。不同的Claudin家族成員表達(dá)于不同的組織，且與各自組織腫瘤的發(fā)生具有相關(guān)性。
其中Claudin18包含Claudin-18.1和Claudin-18.2兩種亞型。Claudin18.2與Claduin18.1僅有8個(gè)氨基酸的差異。與Claudin-18.1僅在正常肺臟中表達(dá)不同，Claudin-18.2在原發(fā)性肺癌、轉(zhuǎn)移性胃癌、食管癌、胰 腺癌、卵巢癌等多種實(shí)體瘤中高表達(dá)。研究顯示，70%-80%的胃癌患者和60%的胰 腺癌患者的腫瘤細(xì)胞中，Claudin18.2表達(dá)呈陽性。而在正常生理狀態(tài)下，Claudin-18.2僅在胃黏膜上已分化的上皮細(xì)胞中表達(dá)，而在其它的健康組織中均無表達(dá)。這種在正常細(xì)胞中低表達(dá)、在腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)的特性使Claudin 18.2成為實(shí)體瘤免疫療法的理想靶點(diǎn)。近年來，對Claudin-18.2的研發(fā)如火如荼。
Claudin-18.2單抗(來源：clinicaltrials.gov)
安斯泰來的Zolbetuximab是首 款針對Claudin18.2靶點(diǎn)的單抗藥物。2016年的ASCO年會(huì)上，Ganymed公司首次公布了Zolbetuximab的臨床數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，采用Zolbetuximab治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者的無進(jìn)展生存期和總生存期延長近一半。優(yōu)異的臨床數(shù)據(jù)引起業(yè)界關(guān)注。很快，安斯泰來以14億美元的價(jià)格收購了Ganymed公司，獲得了Zolbetuximab。
在2023 ASCO GI大會(huì)上，安斯泰來公布了Zolbetuximab的III期SPOTLIGHT研究最新數(shù)據(jù)：在既往未經(jīng)治療的Claudin18.2/HER2-局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性胃或胃食管交界處腺癌患者中，相較安慰劑+5-FU和奧沙利鉑（mFOLFOX6），Zolbetuximab+mFOLFOX6組PFS（無進(jìn)展生存期）有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改善（中位PFS為10.61個(gè)月vs 8.67個(gè)月），總生存期（OS）也有顯著改善（中位OS為18.23個(gè)月vs 15.54個(gè)月）。研究結(jié)果提示，一線Zolbetuximab聯(lián)合mFOLFOX6方案或?qū)樵摬糠只颊邘硇碌闹委熯x擇。
Claudin-18.2雙抗(來源：clinicaltrials.gov)
安進(jìn)/百濟(jì)共同研發(fā)的AMG910是一款靶向CD3和Claudin 18.2的雙抗，基于安進(jìn)公司的HLE BiTE平臺構(gòu)建，有效延長了藥物半衰期。AMG910通過與腫瘤細(xì)胞上的Claudin 18.2靶點(diǎn)和T細(xì)胞上的CD3靶點(diǎn)結(jié)合，招募T細(xì)胞定向殺傷腫瘤細(xì)胞。目前，AMG910已在全球范圍內(nèi)開展I期臨床研究，以評估AMG910治療Claudin 18.2陽性的胃癌和胃食管交界腺癌患者的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和療效。
啟愈生物研發(fā)的Q-1802是一款靶向PD-L1及Claudin 18.2的雙抗。在機(jī)制上，Q-1802采用多種免疫機(jī)制來殺傷腫瘤細(xì)胞，為治療Claudin 18.2高表達(dá)晚期實(shí)體瘤提供了全新治療策略。
在2022年ASCO年會(huì)上，啟愈生物公布了Q-1802的臨床I期初步數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，在9例先前接受過≥3線治療的患者中，Q-1802的劑量達(dá)10mg/kg 時(shí)未發(fā)生劑量限制性毒 性。最常見的治療相關(guān)不良事件是胃腸道不良反應(yīng)，沒有因研究相關(guān)治療而死亡的報(bào)告。
Claudin-18.2 ADC(來源：clinicaltrials.gov)
LM-302是由禮新醫(yī)藥研發(fā)的Claudin-18.2 ADC藥物，于2021年10月獲CDE臨床默示許可，目前正在中美兩國同時(shí)進(jìn)行晚期實(shí)體瘤患者的I/II期臨床試驗(yàn)。
榮昌生物的RC118，由抗人Claudin 18.2 抗體通過連接子與微管抑制劑單甲基澳瑞他汀E（MMAE）偶聯(lián)而成，采用了榮昌生物專有的橋接技術(shù)，通過偶聯(lián)工藝控制使得抗體與細(xì)胞毒素的平均偶聯(lián)率（DAR）為 4.0±0.5，產(chǎn)品均一性較好。目前已經(jīng)進(jìn)入臨床I期。
由于Claudin 18.2在特定腫瘤組織中具有高度的選擇性及穩(wěn)定的表達(dá)，近年來已成為腫瘤研發(fā)領(lǐng)域的熱門分子靶點(diǎn)，其技術(shù)路線幾乎囊括了所有主流方向。 Claudin18.2作為腫瘤治療下一代"明星"靶點(diǎn)，實(shí)力日益凸顯，期待靶向Claudin 18.2的研究獲得越來越多令人振奮的結(jié)果，使更多患者獲益。
參考來源：
1. Zolbetuximab plus mFOLFOX6 in patients with CLDN18.2-positive,HER2-negative,untreated,locally advanced unresectable or metastatic gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma(SPOTLIGHT):a multicentre, randomised,double-blind,phase 3 trial.DOI:10.1016/S0140-6736(23)00108-3.
2. Antengene Announces Publication of Five Posters atthe 2022 American Association for Cancer Research(AACR)Annual Meeting.
3. 王俏麗, 等. 中國腫瘤生物治療雜志,2022,29(7):681-685.
4. Sanada et al., (2006). Down-regulation of the claudin-18 gene, identified through serial analysis of gene expression data analysis, in gastric cancer with an intestinal phenotype. The Journal of Pathology, https://doi: 10.1002/path.1922.
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