5月25日，據(jù)CDE官網(wǎng)，正大天晴1類新藥「TQ-B3525片」的上市申請擬納入優(yōu)先審評，擬用于治療既往接受過至少兩種系統(tǒng)性治療的復(fù)發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤（FL）患者。
TQ-B3525是正大天晴開發(fā)的一款新型磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）α/δ雙重抑制劑，通過抑制PI3K蛋白的表達(dá)，降低AKT蛋白磷酸化水平，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制惡性腫瘤細(xì)胞的增殖。
TQ-B3525選擇性抑制PI3Kδ和PI3Kα亞基，可克服單獨抑制PI3Kδ導(dǎo)致PI3Kα活性上調(diào)而引起的耐藥問題。早期臨床研究數(shù)據(jù)證實TQ-B3525片在復(fù)發(fā)/難治性濾泡性淋巴瘤等晚期惡性腫瘤中療效突出。
1期臨床試驗的結(jié)果顯示：TQ-B3525在中國晚期惡性腫瘤患者中耐受性良好，在復(fù)發(fā)或難治性淋巴瘤患者的中有高抗腫瘤活性。
2021年7月，TQ-B3525被CDE納入突破性治療品種，用于既往至少二線治療失敗的復(fù)發(fā)/難治濾泡性淋巴瘤治療。
5月22日，中國生物制藥宣布TQ-B3525治療既往接受過至少二線系統(tǒng)性治療的復(fù)發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤（FL）的2期關(guān)鍵注冊臨床試驗達(dá)到主要終點。
濾泡性淋巴瘤（FL）是第二常見的非霍奇金淋巴瘤（NHL），我國FL在NHL的占比是8.1%-23.5%，其中約80%患者確診時已處于晚期（III/IV期）。FL雖歸類為惰性淋巴瘤，但絕大多數(shù)患者將多次復(fù)發(fā)進(jìn)展并伴有侵襲性疾病，可能導(dǎo)致患者在1~2年內(nèi)死亡。目前FL是一類不可治愈性疾病，在中國復(fù)發(fā)/難治性濾泡性淋巴瘤的治療選擇有限，存在未被滿足的臨床需求。
此次TQ-B3525被CDE擬納入優(yōu)先審評，將加速其在國內(nèi)的獲批上市，期待其未來可以早日獲批，造福FL患者。
關(guān)于PI3K及其抑制劑研究進(jìn)展
PI3K，即磷脂酰肌醇3-激酶，是一種胞內(nèi)脂質(zhì)磷酸激酶，由p85調(diào)節(jié)亞基、p55調(diào)節(jié)亞基和p110催化亞基組成。根據(jù)結(jié)構(gòu)和底物的不同，PI3K可分為I型、Ⅱ型和Ⅲ型，其中I型PI3K是由PI3K催化亞基和調(diào)控亞基組成的異二聚體，是目前研究最深入、最廣泛的亞型，與腫瘤的關(guān)系也最為密切。
根據(jù)催化亞基的不同，I型PI3K又可細(xì)分為IA和IB兩型。IA型PI3K的催化亞基包括p110α、p110β、p110δ三個蛋白，IB型PI3K的催化亞基只有p110γ。IA型PI3K與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，其中編譯PI3Kα的基因PIK3CA是腫瘤中最常見的突變，PIK3CA突變后在異常激活PI3Kα的同時，還能抑制抑癌基因PTEN的表達(dá)，因此PI3Kα成為抗癌藥物研發(fā)中極為重要的靶點。不同催化亞基的PI3K表達(dá)不同，其中PI3Kα、PI3Kβ在多種細(xì)胞中表達(dá)，PI3Kδ、PI3Kγ只在免疫系統(tǒng)中表達(dá)。
PI3K是PI3K/AKT/mTOR信號通路中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)激酶，參與調(diào)控細(xì)胞的增殖、分化、凋亡以及血管生成過程，其異常激活與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。目前，全球已批準(zhǔn)7款PI3K抑制劑（詳見下表），其中Ukoniq于2021年6月被FDA加速批準(zhǔn)用于治療邊緣區(qū)淋巴瘤（MZL）和FL，但2022年6月，因擔(dān)憂安全性問題，F(xiàn)DA最終決定撤回Ukoniq的上市批準(zhǔn)，原因在于該療法可能會導(dǎo)致患者死亡率增加。
適應(yīng)癥上，僅諾華的alpelisib被批準(zhǔn)用于治療實體瘤——接受內(nèi)分泌療法單藥治療后病情進(jìn)展、攜帶PIK3CA突變、HR+/HER2-局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。此外，alpelisib還于2022年4月被FDA加速批準(zhǔn)(FDA) 用于治療需要全身治療的2歲及以上患有PIK3CA相關(guān)過度生長譜 (PROS) 嚴(yán)重表現(xiàn)的成人和兒童患者，商品名為 Vijoice。Pharming的Joenja被批準(zhǔn)用于治療12歲及以上患有活化APDS的成人/青少年患者。APDS是一種罕見的原發(fā)性免疫缺陷病，由PIK3CD或PIK3R1基因突變引起。
目前，我國NMPA已經(jīng)批準(zhǔn)3款PI3K抑制劑，即拜耳的copanlisib（可泮利塞，2023.05）、石藥集團(tuán)/Verastem公司的duvelisib（度維利塞，2022.03）和瓔黎藥業(yè)/恒瑞醫(yī)藥的林普利塞（2022.11）。這三款藥物在國內(nèi)均被批準(zhǔn)用于治療既往至少經(jīng)過兩次系統(tǒng)治療的復(fù)發(fā)或難治性FL患者。
此外，目前全球還有多款在研PI3K抑制劑，如羅氏的Inavolisib（GDC-0077）、Celcuity的gedatolisib、和黃醫(yī)藥的HMPL-689、圣和藥業(yè)的SHC014748M。
不過，安全性問題一直困擾著PI3K抑制劑研發(fā)。其中吉利德的Idelalisib自上市就攜帶有4項黑框警告，提示存在包括致命性肝 臟問題在內(nèi)的風(fēng)險，2016年3月在臨床研究中出現(xiàn)感染相關(guān)死亡等嚴(yán)重不良事件先后遭到EMA和FDA的警告和調(diào)查，隨后吉利德終止Idelalisib的所有后續(xù)開發(fā)計劃。2022年，吉利德自愿撤回Idelalisib治療FL和SLL兩個適應(yīng)癥。
此外，拜耳撤回Copanlisib在歐盟治療MZL的上市申請。Secura Bio撤回Duvelisib部分已獲批適應(yīng)癥。TG Therapeutics自愿撤回Umbralisib聯(lián)合Ublituximab治療CLL和SLL的補充新藥申請，且自愿停止Umbralisib的銷售。Incyte公司撤回了Parsaclisib治療R/R FL、MZL和MCL的NDA。MEI Pharma的PI3K抑制劑新藥zandelisib慘遭FDA拒批。
更嚴(yán)重的是，2022年4月，F(xiàn)DA對PI3K抑制劑長久以來的副作用及安全性影響進(jìn)行了重新審視后，F(xiàn)DA腫瘤藥物咨詢委員會（ODAC）以16票同意，0票反對，1票棄權(quán)的結(jié)果，同意對PI3K藥物的開發(fā)審批框架進(jìn)行重新規(guī)劃，提出了三個改變：首先，提倡在早期隨機試驗中通過穩(wěn)健的劑量探索進(jìn)行仔細(xì)的劑量選擇（包括已經(jīng)批準(zhǔn)的藥物）；其次，避免將單臂試驗作為監(jiān)管策略，轉(zhuǎn)而采用隨機試驗；最后，全面收集和分析OS數(shù)據(jù)，以評估藥物對這個“最終安全終點”的影響。
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