NGF：疼痛新藥潛力靶點(diǎn)，或改善癌痛治療現(xiàn)狀，國內(nèi)又一抗NGF單抗獲批臨床

熱門推薦： TNM009 , 抗NGF單抗 , 癌痛 ,

作者：憶來源：憶

2023-04-13

近日，珠海泰諾麥博生物技術(shù)有限公司1類新藥「TNM009注射液」首次在國內(nèi)獲批臨床，用于治療癌痛（包括骨轉(zhuǎn)移癌痛）。

國內(nèi)又一抗NGF單抗獲批臨床

癌痛是指癌癥直接導(dǎo)致或癌癥相關(guān)性病變及抗癌治療所致的疼痛，通常為慢性疼痛。疼痛是癌癥患者最常見和難以忍受的病癥之一，據(jù)悉初診癌癥患者的疼痛發(fā)生率約為25%，而晚期癌癥患者的疼痛發(fā)生率可達(dá)60％-80％，其中1/3的患者為重度疼痛。我國是癌癥大國，據(jù)WHO國際癌癥研究機(jī)構(gòu)報告，2020年我國新增各類癌癥病人457萬人。

癌痛主要療法為三階梯鎮(zhèn)痛法，即從以NSAID為代表的非阿片類藥物（第一步），到弱阿片類藥物（第二步），再到強(qiáng)阿片類藥物（第三步）。其中NSAID長期使用會導(dǎo)致消化道出血和心血管事件發(fā)生，阿片類藥物易產(chǎn)生耐受性和成癮性。整體來看，目前癌痛管理領(lǐng)域還存在巨大的未滿足的臨床需求。

TNM009是泰諾麥博生物自主研發(fā)的重組抗神經(jīng)生長因子（NGF）單克隆抗體，通過Trinomab第四代抗體研發(fā)技術(shù)研發(fā)的天然全人源抗體藥物，可最大限度地避免抗體的免疫原性，其主要機(jī)制是通過阻斷NGF與TrkA受體結(jié)合，抑制NGF介導(dǎo)的疼痛信號通路，達(dá)到緩解疼痛的目的。

臨床前體內(nèi)藥效研究表明：TNM009可顯著緩解動物的癌痛及化療藥物誘導(dǎo)的神經(jīng)痛，且對其他多種神經(jīng)痛模型也表現(xiàn)出良好的鎮(zhèn)痛效果和安全性。

關(guān)于NGF靶點(diǎn)

神經(jīng)生長因子（NGF）屬于神經(jīng)營養(yǎng)因子家族，幾乎存在于所有脊椎動物當(dāng)中，序列跨物種間保守。目前研究認(rèn)為在人類及動物的胚胎和幼年體內(nèi)，NGF具有促進(jìn)外周感覺和交感神經(jīng)元生長和分化作用。在成年人體及動物中，NGF主要在損傷、炎癥等情況下調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、敏化傷害性感受器。NGF結(jié)合傷害性感受器表面的NGF功能性受體原肌球蛋白受體激酶A （TrkA）后，可以激活胞漿ERK、PLC/PKC等信號通路，降低神經(jīng)元動作電位閾值，提高神經(jīng)元興奮性，進(jìn)而敏化痛覺。

研究顯發(fā)現(xiàn)，選擇性抑制NGF，可能有助于阻斷肌肉、皮膚和器官產(chǎn)生的疼痛信號進(jìn)入脊髓和大腦?？筃GF單抗因此被認(rèn)為是疼痛領(lǐng)域極具希望的下一代鎮(zhèn)痛藥物之一，具備長效安全、無成癮性、無耐藥性等優(yōu)越特征。

目前，全球已出現(xiàn)多款在研抗NGF單抗，不過均未被批準(zhǔn)用于治療人類。不過，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，全球已經(jīng)批準(zhǔn)了兩款動物用抗NGF抗體，即Zoetis公司用于治療貓骨關(guān)節(jié)炎疼痛Solensia（frunevetmab）和用于犬的Librela（bedinvetmab）。

全球部分在研NGF靶向單抗

• tanezumab是一種靶向NGF的人源化lgG2單克隆抗體，通過選擇性抑制NGF，阻止肌肉、皮膚或器官產(chǎn)生的疼痛信號到達(dá)脊髓和大腦。該藥最初是由Rinat Neurosciences開發(fā)的，2006被輝瑞收購獲得。遺憾的是，2021年3月，F(xiàn)DA關(guān)節(jié)炎聯(lián)合咨詢委員會與藥物安全和風(fēng)險管理咨詢委員會最終以1票贊成、19票反對否決了tanezumab的上市申請，而這一決定主要是由于tanezumab可能存在重大的安全風(fēng)險。

• fasinumab是一款靶向NGF的全人化單抗，用于治療膝或髖骨關(guān)節(jié)炎和伴有膝或髖骨關(guān)節(jié)炎的慢性腰痛患者。2016年9月，梯瓦與再生元就該藥達(dá)成一項(xiàng)高達(dá)2.5億美元的研發(fā)協(xié)議。但由于可能會增加關(guān)節(jié)問題，目前fasinumab已從再生元管線中剔除。

• DS002是達(dá)石藥業(yè)研發(fā)的一個靶向NGF的人源化單克隆抗體，也是國內(nèi)進(jìn)展最快的NGF抗體藥物，已公布的1期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示其具有良好的安全性。DS002不誘導(dǎo)成癮和耐藥，而且支持8周一次的皮下給藥間隔，為國內(nèi)外飽受癌痛及阿片藥耐藥及毒副作用困擾的腫瘤患者帶來極大的福音。2022年9月，DS002針對癌癥骨轉(zhuǎn)移疼痛的2期臨床研究啟動。

• AK115是康方生物自主開發(fā)的靶向NGF人源化IgG1亞型單抗，具有良好的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性，能以高親和力與人體內(nèi)的NGF結(jié)合，阻斷其與受體相互作用，從而阻斷負(fù)責(zé)感知疼痛的傷害感受器發(fā)出的信號，達(dá)到緩解疼痛的目的。同時，AK115引入消除Fc受體和補(bǔ)體C1q結(jié)合的Fc區(qū)氨基酸點(diǎn)突變，這將有助于AK115實(shí)現(xiàn)區(qū)別于IgG4等亞型的同靶點(diǎn)在研藥物的更好的安全性。而且，AK115具有長效安全、無成癮性等特征。2022年2月，該藥在國內(nèi)獲批臨床，用于治療疼痛，包括癌痛。

• EP-9001A是苑東生物首個自主研發(fā)生物 1 類新藥，通過選擇性靶向結(jié)合并抑制 NGF，阻止來自肌肉、皮膚和器官的疼痛信號進(jìn)入脊髓和大腦，具有與阿片類藥物、非甾體類抗炎藥等其他鎮(zhèn)痛藥不同的全新作用機(jī)制，能夠在強(qiáng)效鎮(zhèn)痛的同時避免成癮性的產(chǎn)生，兼具靶向性強(qiáng)、特異性高的特點(diǎn)。2021年9月，該藥在國內(nèi)獲批臨床，用于治療骨轉(zhuǎn)移癌痛。

• SMR7694是繼達(dá)石藥業(yè)DS002第二款國產(chǎn)NGF抗體，2021年3月在國內(nèi)獲批臨床，用于治療骨關(guān)節(jié)炎痛。

總結(jié)

全球上千萬癌癥病人受到癌痛的困擾，市場空間數(shù)百億美金。而國外的臨床研究表明，抗NGF抗體在中高劑量的鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于臨床上常用的阿片藥物曲馬多，且不誘導(dǎo)成癮或耐受，在骨轉(zhuǎn)移癌癥疼痛和化療藥引起的疼痛等適應(yīng)癥中具有取代阿片類和 NSAIDs 藥物的潛力。

不過，目前抗NGF抗體進(jìn)展較慢，進(jìn)入3期臨床的tanezumab和fasinumab進(jìn)展并不順利。近年來，雖然多款抗NGF抗體取得新進(jìn)展，但其前景并不沒明確。我國藥企也積極布局抗NGF抗體領(lǐng)域，其中達(dá)石藥業(yè)的DS002進(jìn)展較快，已進(jìn)入2期臨床，期待未來抗NGF抗體可以改善癌痛治療現(xiàn)狀。此外，除了治療癌痛，抗NGF抗體還有望用于治療骨關(guān)節(jié)炎等引起的疼痛。

版權(quán)所有，未經(jīng)允許，不得轉(zhuǎn)載。