世界帕金森日：淺談帕金森病研究進展，多種新療法值得期待

       自1997年開始，每年的4月11日被定為"世界帕金森日"。今年4月11日是第27個世界帕金森病日，其主題是：關(guān)注心理健康，全面全程管理。

       帕金森?。≒D）是一種以震顫、肌強直、動作遲緩、姿勢平衡障礙為主要表現(xiàn)的中老年神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。PD病因尚不明確，年齡老化、生活環(huán)境、化學制劑、遺傳等都有可能是其致病因素。目前較公認的學說是PD與紋狀體內(nèi)的多巴胺（DA）含量顯著減少有關(guān)。DA合成減少使紋狀體DA含量降低，黑質(zhì)-紋狀體通路多巴胺能與膽堿能神經(jīng)功能平衡失調(diào)，膽堿能神經(jīng)元活性相對增高，使錐體外系功能亢進，發(fā)生震顫性麻痹。

       據(jù)流行病學調(diào)查，我國PD患者人數(shù)約占全球半數(shù)左右，我國65歲以上老年人群PD患病率約為1.7%。預計到2030年，我國PD患者將達到490萬（全球約870萬）。

       藥物治療首當其沖

       當前，PD治療包括藥物治療、手術(shù)治療、運動療法、心理疏導及照料護理等，其中藥物治療是PD的首選治療方式，且是整個治療過程中的主要治療手段。

       根據(jù)作用機制的不同，傳統(tǒng)抗PD藥物主要包括六大類，詳見下表。其中抗膽堿能藥物是一類較早用于治療PD患者震顫的藥物，最常用的是苯海索。多巴胺替代藥左旋多巴能減輕震顫，有效改運動遲緩與強直癥狀，是目前治療PD最有效的口服藥物。DR激動劑主要包括麥角類DR激動劑和非麥角類DR激動劑，其中麥角類DR激動劑可導致心臟瓣膜病變和肺胸膜纖維化，在國內(nèi)外已很少使用，非麥角類DR激動劑適用于早發(fā)型PD患者的病程初期。COMT抑制劑主要作為左旋多巴的輔助性治療，適用于有明顯波動癥狀的重癥PD患者，是目前歐美和國內(nèi)治療指南明確推薦的、輔助多巴胺治療PD患者的一線藥物。MAO-B抑制劑是PD一線治療藥物，用于早期PD的單藥治療或是晚期癥狀波動的輔助治療。

       PD藥物分類、作用機制及代表藥物

       市場格局上，國內(nèi)外暢銷PD藥物品種結(jié)構(gòu)差異明顯。據(jù)悉，全球五大PD藥物分別為羅替戈汀、雷沙吉蘭、左旋卡比多巴、多巴絲肼以及屈昔多巴,而這五大品種幾乎占據(jù)了89%的抗PD藥物市場份額。而據(jù)中康CMH數(shù)據(jù)，我國PD藥物品種集中度高，醫(yī)院渠道和零售渠道中TOP2抗PD藥物為多巴絲肼和普拉克索，而這兩個品種占據(jù)了超六成的市場份額。

       然而，上述PD治療手段和藥物只能改善PD癥狀，不能阻止病情發(fā)展，更無法治愈PD。目前，臨床上亟待開發(fā)PD治療新方法，來幫助每一位深受PD折磨的患者。

       新靶點、新療法不斷涌現(xiàn)

       隨著對PD發(fā)病機制研究的深入，以及新療法的興起，目前已有多款PD新藥進入臨床試驗階段，詳見下表。其中IPX203、ABBV-951等進展較快，已在美國遞交NDA，不過ABBV-951慘遭FDA拒批。

全球部分在研PD新藥

       • IPX203是一種新型的口服卡比多巴/左旋多巴（CD/LD）緩釋膠囊，含有速釋和緩釋顆粒，以及粘膜附著聚合物，可提供快速吸收并使左旋多巴吸收最大化。已公布的3期臨床試驗結(jié)果顯示：與活性對照組相比，IPX-203使PD患者得到具有統(tǒng)計學顯著性的癥狀改善。2022年12月，F(xiàn)DA受理IPX203治療PD的NDA。

       • ABBV-951是左旋多巴和卡比多巴的前體藥物，具有較高水溶性，可以通過一個連接到皮下的泵實現(xiàn)持續(xù)24小時皮下輸注給藥，從而使體內(nèi)的左旋多巴和卡比多巴濃度在24h內(nèi)保持穩(wěn)定，改善晚期帕金森病患者的藥效波動。已公布的3期臨床試驗M15-736的結(jié)果顯示：ABBV-951與口服立即釋放的左旋多巴/卡比多巴相比，在控制晚期帕金森病患者運動癥狀波動方面具有更好的效力。2022年5月，艾伯維向FDA遞交ABBV-951治療晚期PD患者運動癥狀波動的NDA。遺憾的是，今年 2月，ABBV-951慘遭FDA拒批。FDA在CRL中要求艾伯維提供ABBV-951設備（泵）的額外信息，但不需要再額外做與該藥相關(guān)的療效和安全性試驗。

       • LY03003是全球首 個長期產(chǎn)生持續(xù)多巴胺能刺激（CDS）的藥物，也是綠葉制藥基于其微球技術(shù)平臺開發(fā)的重磅新藥之一。LY03003采用一周一次肌肉注射給藥，有望晝夜持續(xù)改善患者癥狀，提高生活質(zhì)量。LY03003在人體內(nèi)的穩(wěn)定釋放，能夠改善早期和進展期PD患者的運動和非運動癥狀，減少PD患者的"開關(guān)"現(xiàn)象和運動并發(fā)癥的出現(xiàn)，長期應用有望推遲運動并發(fā)癥的發(fā)生。LY03003在國內(nèi)開展的治療早期PD的3期臨床試驗結(jié)果顯示：與安慰劑組相比，LY03003組統(tǒng)一帕金森病評分量表（UPDRS）Ⅱ+Ⅲ評分較基線顯著改善，兩組差異具有統(tǒng)計學意義。

       • BIIB122（又稱DNL151）是Denali Therapeutics開發(fā)一款小分子LRRK2激酶抑制劑（LRRK2錯義突變是常染色體顯性遺傳PD最常見的原因，以LRRK2為靶點的療法被認為是PD的潛力療法），目前正在海外開展治療PD的3期臨床試驗。

       在健康志愿者中開展的1期研究和在PD患者中開展的1b期研究結(jié)果顯示：通過pS935 LRRK2和pT73 Rab10測量，BIIB122治療參與了靶點調(diào)控和下游信號通路，并且實現(xiàn)了尿液中溶酶體脂質(zhì)BMP（溶酶體功能的生物標志物）水平的劑量依賴性減少。2020年8月，渤健與Denali Therapeutics達成一項超10億美元的合作，獲得合作開發(fā)和共同商業(yè)化BIIB122的權(quán)益。

       • AM006是一款新型非麥角類多巴胺受體激動劑，有潛力通過對多巴胺受體的高親和力和刺激紋狀體多巴胺受體，來改善PD。早期研究顯示，AM006在健康受試者和早期PD患者中具有良好的安全性和藥代動力學特征，且用藥后導致的睡眠障礙、嗜睡等不良反應發(fā)生率明顯較低。2020 年 10 月，AffaMed Pharmaceutical與 Kissei Pharmaceutical 簽訂獨家許可協(xié)議，獲得AM006在大中華區(qū)（中國大陸、中國臺灣、中國香港和中國澳門）和東南亞地區(qū)（新加坡、馬來西亞、泰國、印度尼西亞、越南和菲律賓）的開發(fā)和商業(yè)化授權(quán)。

       • mesdopetam（IRL790）是一種新型多巴胺D3受體拮抗劑，開發(fā)用于PD患者。已完成的1b期和2a期臨床項目數(shù)據(jù)顯示：在正經(jīng)歷左旋多巴誘導的運動障礙（LID）的PD患者中，mesdopetam治療使臨床相關(guān)終點有很大的改善，減少了PD患者經(jīng)歷運動障礙的時間、延長了患者的"ON-Time（開啟期）"。2021年7月，益普生與IRLAB Therapeutics 簽訂了一項許可協(xié)議，獲得mesdopetam（IRL790）的獨家全球開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。

       • VG081821AC是一種非多巴胺類的高選擇性的腺苷A2A受體拮抗劑，可望作為單藥用于治療早中期PD，或與低劑量的左旋多巴聯(lián)用用于治療中晚期PD。同時，由于對神經(jīng)細胞具有一定保護和改善作用，VG081821AC還有望能夠延緩帕金森病的發(fā)展進程。2023年4月，VG081821AC治療早中期PD的2期臨床試驗啟動。

       • BIIB094是LRRK2基因的反義寡核苷酸（ASO）藥物，通過阻斷LRRK2突變基因蛋白質(zhì)翻譯，從而控制疾病。

       • DA01是一種多能干細胞衍生的多巴胺能神經(jīng)元，是同類首 個細胞療法，有潛力再生失去的功能，并可能改善和逆轉(zhuǎn)PD，曾被FDA授予治療PD的快速通道資格。目前，DA01正在進行治療晚期PD的1期臨床。

       整體來看，除了改良型新藥（如LY03003、ABBV-951和IPX203），在研PD藥物出現(xiàn)了不少新靶點、新療法。在研PD藥物新靶點包括富亮氨酸重復激酶2（LRRK2）、α-突觸核蛋白靶點（α-syn）。其中α-syn異常聚集形成的路易小體是PD患者的病理學特點之一，是第一個被確定與PD相關(guān)的有基因突變的蛋白，減少其產(chǎn)生能夠減緩或阻止疾病進展，在研藥物包括Cinpanemab和Prasinezumab。

       在研PD新療法包括基因療法和細胞療法，其中PD基因療法目前要通過增加多巴胺合成、調(diào)節(jié)神經(jīng)營養(yǎng)因子表達和促進神經(jīng)調(diào)節(jié)彌補基底節(jié)多巴胺信號缺失，挽救PD運動性癥狀。而PD細胞療法主要是向大腦中移植新的神經(jīng)細胞，以替代原有損傷或凋亡的細胞并產(chǎn)生新的多巴胺，利用真正的多巴胺能神經(jīng)元，重新建立人腦受影響區(qū)域的神經(jīng)支配，從而逆轉(zhuǎn)退化過程，潛在恢復患者運動功能。治療PD的干細胞來源多樣，如胚胎干細胞（ESCs）、神經(jīng)干細胞（NSCs）和間充質(zhì)干細胞（MSCs）等。

       總結(jié)

       帕金森病(PD)是繼阿爾茨海默病(AD)后人類的第二大神經(jīng)退行性疾病，據(jù)不完全統(tǒng)計全球大約有1000萬PD患者。而且，隨著全球老齡化的加劇，罹患PD的人數(shù)還有可能進一步增加?；邶嫶蟮幕颊唧w量和治療需求，2020年全球PD用藥市場規(guī)模達45.64億美元，預計2026年將以4.68%的復合年均增長率增至59.34億美元。

       然而，PD現(xiàn)有治療手段療效有限，只能在一定程度上改善PD癥狀，并不能逆轉(zhuǎn)PD進程。目前，PD領(lǐng)域急需更加有效的治療藥物和方法。值得期待的是，國內(nèi)外藥企已開發(fā)出多款在研PD新療法。期待這些藥物可以早日通過監(jiān)管批準，造福廣大PD患者，改善當前PD治療困境。