帕金森作為僅次于阿爾茨海默病的第二大常見神經(jīng)退行性疾病，全球范圍內(nèi)約有1000萬人，是一種典型的運動障礙性疾病，此外，也會引起認知損害、睡眠障礙、**癥狀和常見的胃腸功能紊亂。
富含亮氨酸的重復激酶2（LRRK2）突變是帕金森病最常見的遺傳危險因素之一，LRRK2基因編碼一種名為Dardarin的蛋白，該蛋白會影響溶酶體的運作，而溶酶體通常被認為是細胞的垃圾處理器，突變會阻礙溶酶體功能，并可能導致神經(jīng)退化。研究人員在帕金森患者中發(fā)現(xiàn)了100多個LRRK2基因突變。
LRRK2作用機制（圖片來源wiki）
DNL151是高選擇性的具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)滲透性的LRRK2激酶抑制劑，曾被視為帕金森治療新銳。近日，Denali Therapeutics宣布了小分子LRRK2抑制劑DNL151治療帕金森病的I/Ib期研究結果。研究達到了安全性和生物標志物的主要終點，為2021年底將DNL151推進至后期臨床階段提供了證據(jù)支持。。
2020年8月6日，渤健公司和Denali Therapeutics達成一項協(xié)議，共同開發(fā)和推廣Denali的LRRK2小分子抑制劑DNL151，用于治療帕金森病。渤健將向Denali支付5.6億美元的前期付款，并對Denali進行4.65億美元的股權投資。Denali還有資格獲得高達11.25億美元的潛在里程碑付款。
此次共有184名健康志愿者參加了I期研究，145名接受DNL151，39名接受安慰劑，包括單次或每日1次治療長達28天，劑量15~300 mg，或每日2次治療14天，劑量不超過400毫克。Ib期研究總共招募36名帕金森病患者，26名接受DNL151，10名接受安慰劑，給予每日1次300 mg治療，持續(xù)28天。
通過pS935 LRRK2和pT73 Rab10檢測的結果顯示，在針對健康受試者以及帕金森病患者的I/Ib研究中，DNL151治療明顯參與了LRRK2靶點調(diào)控及下游生物信號通路，并且可劑量依賴性地降低尿液中的溶酶體脂質(zhì)BMP（溶酶體功能的生物標志物）水平，這為DNL151改善溶酶體功能提供了外圍證據(jù)。
兩項研究的DNL151治療最長持續(xù)時間為28天，DNL151在較寬的劑量范圍內(nèi)均顯示了較好的耐受性。未報告嚴重不良事件。大多數(shù)健康受試者和患者的治療相關不良事件均為輕至中度。
Denali公司的研究還表明，抑制LRRK2活性可能通過恢復溶酶體的功能，不但對攜帶LRRK2基因突變的帕金森病患者有效，還可能對不攜帶LRRK2基因突變的患者也產(chǎn)生療效。
LRRK2是有望改變帕金森病治療現(xiàn)狀的新靶標，但目前尚無相關藥物作為帕金森病患者的治療選擇。Denali的I/Ib期數(shù)據(jù)支持DNL151是潛在的first in class口服療法，可能減慢帕金森病的疾病進展。
全球帕金森病治療藥物研發(fā)現(xiàn)狀
目前正在進行臨床試驗的帕金森病治療藥物大約145項，其中處于第一階段的有51項 （35%），第二階段的有66項（46%），第三階段的有28項（19%）。有57個試驗（39%）側重于長期的疾病改善療法，其余88個試驗（61%）研究短期、每日緩解癥狀的療法。
全球在研帕金森病治療藥物（圖片來源參考2）
研究主要集中在α-突觸核蛋白靶點藥物，改善線粒體/溶酶體缺陷藥物，GLP-1受體激動劑，激酶抑制劑，腸道菌群調(diào)節(jié)劑，基因療法/細胞療法等。
帕金森病作為一種神經(jīng)退行性疾病，目前尚無治愈方法。近年來，隨著生命科學技術的發(fā)展，無論是對疾病的認識還是診療方法都有了很大進步。另外帕金森病研究的勢頭仍在繼續(xù)，現(xiàn)在有廣泛的療法正在進行臨床試驗，也許前路漫漫，但未來總會有一些新作用機制/新靶點藥物上市，為深受疾病困擾和傷害的患者帶來希望。
參考來源：
1. https://www.biospace.com/article/biogen-to-halt-work-on-opicinumab-steer-focus-toward-parkinson-s-disease;
2. Kevin, M., et al. (2020) Parkinson's Disease Drug Therapies in the Clinical Trial Pipeline: 2020. Journal of Parkinson's Disease;
3. Parkinson's Patient Improving After First-Ever Stem Cell Therapy.
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