ATR抑制劑：或合成致死新星，泰德制藥TCC1727申報臨床，羅氏超13億美元引進

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作者：憶來源：憶

2023-01-16

1月11日，北京泰德制藥股份有限公司1類新藥「TCC1727片」的臨床試驗申請獲CDE受理。據公開資料，TCC1727是選擇性ATR激酶抑制劑，靶向作用于DNA損傷修復（DDR）通路重要激酶ATR 。

1月11日，北京泰德制藥股份有限公司1類新藥「TCC1727片」的臨床試驗申請獲CDE受理。據公開資料，TCC1727是選擇性ATR激酶抑制劑，靶向作用于DNA損傷修復（DDR）通路重要激酶ATR 。

泰德制藥TCC1727申報臨床

TCC1727作用機理為合成致死，通過抑制ATR功能，干擾DNA損傷修復，使癌細胞DNA損傷后得不到修復而死亡，同時ATR還參與調節(jié)腫瘤微環(huán)境，現有數據顯示其對多個瘤種具有顯著的抗腫瘤活性。

TCC1727 擬開發(fā)用于治療非小細胞肺癌、小細胞肺癌、卵巢癌、三陰乳腺癌等多個癌種，重點針對 PD-(L)1 療法、鉑類化療及 PARP 抑制劑治療進展或耐藥的癌癥患者群體。

ATR，即共濟失調毛細血管擴張和 Rad-3-相關蛋白，是一類蛋白絲氨酸/蘇氨酸家族激酶，是DNA損傷修復通路的核心成員。而且，ATR 激酶是臨床多種抗腫瘤療法耐藥的關鍵因子，包括鉑類、吉西他濱及 PARP 抑制劑等重磅品種。

合成致死是抗腫瘤藥物開發(fā)熱門領域，PARP是目前研發(fā)最快，且最成功的合成致死靶點。ATR被業(yè)界認為是繼PARP后最有希望的合成致死靶點之一。

ATR和ATM是DNA損傷反應信號網絡中的兩種重要蛋白，被DNA損傷激活。ATR抑制劑通過阻斷ATR介導的信號通路，可以擾亂DNA損傷修復。研究顯示，在ATM缺失的腫瘤細胞中，ATR抑制劑可以產生合成致死效應，在導致ATM缺失腫瘤細胞死亡的同時，并不影響正常細胞。

目前，全球已出現多款在研ATR抑制劑（詳見下表），這些藥物被開發(fā)作為單藥療法或聯合其他藥物用于治療多種腫瘤，其中已有多款取得積極結果。值得一提的是，我國藥企如英派藥業(yè)、智康弘義也積極布局ATR抑制劑市場。

全球部分在研ATR抑制劑

♦ Camonsertib是一種選擇性ATR口服小分子抑制劑，用于治療具有特定合成致死基因組改變的腫瘤，包括 ATM（共濟失調-毛細血管擴張突變）基因。2022 AACR大會上公布的1/2期臨床試驗結果顯示：Camonsertib在晚期卵巢癌（n=20）隊列中表現出可喜的活性。這些患者中90%曾經接受過PARP抑制劑治療后出現耐藥性，85%對含鉑化療耐藥。Camonsertib在這一患者群體中的總緩解率達到25%，包括1名完全緩解和3名部分緩解。中位無進展生存期為35周。

♦ Berzosertib是一種首創(chuàng)、強效、選擇性ATR抑制劑，原名為VX-970，2017年默克從Vertex制藥公司獲得許可。由美國國家癌癥研究所(NCI)開展并發(fā)表于國際醫(yī)學期刊《癌癥細胞》(Cancer Cell)的一項2期概念驗證研究(NCT02487095)的結果證實：berzosertib聯合化療拓撲替康(TOP1抑制劑)治療復發(fā)性小細胞肺癌(SCLC)患者療效顯著，客觀緩解率(ORR)達36%(n=9/25)，達到了主要療效終點。特別是，在病情緩解的鉑耐藥患者中，大部分患者表現出持久緩解。

♦ M1774 是德國默克子公司EMDSerono 研究所研發(fā)的一種ATR激酶抑制劑，目前正處于單藥或聯合PARP抑制劑尼拉帕立治療轉移性或局部晚期不可切除實體瘤正的1期臨床試驗中。

♦ Ceralasertib是阿斯利康開發(fā)的一款ATR抑制劑。2021 ASCO大會上公布的2期臨床研究結果顯示：ceralasertib聯合度伐利尤單抗表現出有前景的抗腫瘤活性，尤其是在標準治療（包括抗PD-1單抗治療）失敗的黑色素瘤患者中。不過，2022 ESMO乳腺癌大會上公布的奧拉帕利聯合ceralasertib或WEE1抑制劑adavosertib二/三線治療轉移性三陰性乳腺癌（mTNBC）中的2期臨床研究（VIOLETTE）結果顯示：無論是否存在同源重組修復(HRR)基因突變和BRCA突變，與奧拉帕利單藥治療相比，奧拉帕利+ceralasertib未能改善mTNBC患者的無進展生存期（PFS）。

♦ ART-0380 是由Artios Pharma 公司從美國MD Anderson 癌癥中心和中國Shang PharmaInnovation獲得許可開發(fā)的一種新的口服ATR抑制劑，2021年1月在美國啟動單藥或聯合吉西他濱治療晚期或轉移性實體瘤的1/2a期臨床研究。

♦ elimusertib是拜耳開發(fā)的一款高度選擇性強力ATR抑制劑。AACR大會上公布的1b期擴展臨床研究顯示：在143名攜帶不同DDR缺陷的晚期實體瘤患者中，elimusertib讓約35%的患者疾病得到控制至少16周。在卵巢癌患者中，27.8%的患者臨床獲益時間超過6個月，其中包括對含鉑化療耐藥并且接受過PARP抑制劑治療的患者。在ATM表達缺失的患者中，部分緩解率為8.9%，55.9%的患者疾病穩(wěn)定。

♦ IMP9064是英派藥業(yè)自主研發(fā)的一款ATR抑制劑。臨床前數據顯示，IMP9064對ATR具有高抑制活性，相比于其他激酶也展示了高選擇性。同時，IMP9064在ATM缺陷型細胞系和移植瘤模型中都顯示了良好的抗腫瘤活性和體內活性，具有獲得更寬的治療窗口、以及單藥長期用藥和聯合用藥的潛力。

♦ SC0245是國內首個獲批臨床的ATR抑制劑，目前正在開展一項開放、單臂的1a/1b期研究。據悉，SC0245在臨床前研究中展現出良好的安全性，在體內體外藥效均優(yōu)于同靶點產品AZD6738。

♦ ATG-018是一款由德琪醫(yī)藥研發(fā)團隊自主開發(fā)的作用于ATR激酶的口服、強效、選擇性小分子抑制劑。2022 AACR大會上公布的臨床前研究結果顯示：ATG-018在多個具有同源重組缺乏的實體瘤/血液腫瘤的體內模型和體外試驗中顯示了單藥療效。而且，研究還發(fā)現了多個與ATG-018敏感性相關的基因表達變化，這些差異基因具有成為預測性生物標志物的潛力。

整體來看，ATR抑制劑的研發(fā)還處于早期階段，但其市場潛力已被越來越多的企業(yè)看重。值得一提的是，去年6月，羅氏與Repare Therapeutics就Camonsertib達成全球許可和合作協(xié)議，交易金額超13億美元。期待未來ATR抑制劑可以早日問世，造福廣大腫瘤患者。