12月20日，據(jù)CDE官網(wǎng)上海瑛派藥業(yè)有限公司1類新藥「IMP9064片」在國內(nèi)申報臨床。IMP9064是瑛派藥業(yè)自主研發(fā)，且擁有全球知識產(chǎn)權(quán)的一款A(yù)TR抑制劑。
臨床前數(shù)據(jù)顯示：IMP9064對ATR具有高抑制活性，相比于其他激酶也展示了高選擇性；同時，IMP9064在ATM缺陷型細胞系和移植瘤模型中都顯示了強抗腫瘤活性，體內(nèi)活性比同類產(chǎn)品高，具有獲得更寬的治療窗口、以及單藥長期用藥和聯(lián)合用藥的潛力。
今年11月，IMP9064在美國獲得I/II期臨床研究許可。該研究是一項在晚期實體瘤患者中評價IMP9064單藥治療以及與PARP抑制劑Senaparib聯(lián)合治療的劑量遞增和劑量擴展的I/II期研究，旨在評估IMP9064單藥及聯(lián)合治療在晚期實體瘤患者的安全性、藥代動力學(xué)特征及療效。
ATR，即共濟失調(diào)毛細血管擴張突變基因Rad3相關(guān)激酶,是一種在DNA損傷后能夠激活細胞應(yīng)答，進而阻滯細胞周期進程并穩(wěn)定復(fù)制叉及修復(fù)DNA，從而回避細胞凋亡的重要激酶。當(dāng)細胞內(nèi)DNA復(fù)制壓力、DNA損傷產(chǎn)生時，ATR被募集至DNA損傷部位，多種蛋白參與調(diào)控ATR的激活。當(dāng)ATR激活后，可通過多種信號調(diào)控細胞生物過程，包括細胞周期阻滯、抑制復(fù)制起點、促進脫氧核苷酸合成、啟動復(fù)制叉以及修復(fù)DNA雙鏈斷裂。
研究發(fā)現(xiàn)，ATR是部分突變的合成致死靶點，如ATM缺失的腫瘤細胞對于ATR抑制劑更加敏感，ATM突變在血液瘤和實體瘤中均普遍存在。
ATR被業(yè)界認為是繼PARP后最有希望的合成致死靶點之一，臨床研究已顯示了ATR抑制劑在ATM突變腫瘤中的概念性驗證療效數(shù)據(jù)。據(jù)不完全統(tǒng)計，目前全球已有多款A(yù)TR抑制劑，詳見下表。
Berzosertib（VX-970）是默克從Vertex公司獲得許可的一款首創(chuàng)、強效、選擇性ATR抑制劑，通過阻斷癌細胞中的ATR活性，阻止癌細胞修復(fù)化療導(dǎo)致的DNA損傷，從而誘導(dǎo)癌細胞死亡、腫瘤消退，增強化療效果，目前處于臨床Ⅱ期。今年4月，默克宣布該藥的一項II期概念驗證研究（NCT02487095）取得積極結(jié)果：Berzosertib聯(lián)合化療拓撲替康治療復(fù)發(fā)性小細胞肺癌患者療效顯著，客觀緩解率達36%（n=9/25），達到主要療效終點。
Ceralasertib是阿斯利康研發(fā)的一款口服ATR抑制劑，在多種癌癥模型中觀察到顯著的腫瘤生長抑制（包括實體瘤和血液瘤，但以實體瘤為主）。目前，Ceralasertib聯(lián)合Olaparib正在進行多項研究，適應(yīng)癥包括卵巢癌、SCLC、三陰性乳腺癌、膽管癌和骨肉瘤，其中在13名PARP1/2抑制劑治療抵抗的高級別漿液性卵巢癌（HGSOC）患者，6名患者接受Olaparib和Ceralasertib治療后達到PR（ORR：46%），且整體耐受性良好。Ceralasertib聯(lián)合Olaparib治療HR通路突變、經(jīng)鉑治療進展SCLC患者的數(shù)據(jù)不容樂觀，Olaparib單藥治療、Ceralasertib和Olaparib聯(lián)合療法的ORR分別為為6.7%和3.8%，PFS為1.25月和2.75個月。
Elimusertib（BAY1895344）是拜耳研發(fā)的一款高效、高選擇性口服ATR抑制劑，目前處于Ⅰ期臨床。2020年公布的早期臨床數(shù)據(jù)顯示：該藥對于實體瘤患者的ORR達18.18%（4/22），DCR達54.54%(12/22)，mDoR達315.5天，應(yīng)答者均有ATM蛋白丟失或ATM突變。
SC0245是國內(nèi)首 個獲批臨床的ATR抑制劑，臨床前研究顯示該藥良好的安全性，在體內(nèi)體外藥效均優(yōu)于同靶點產(chǎn)品AZD6738。目前，該藥正在開展的臨床研究是一項開放、單臂的Ia/Ib期研究，目標(biāo)適應(yīng)癥為晚期實體瘤（包括但不限于胃癌、食管癌、結(jié)直腸癌等）。
合成致死抑制劑——PARP抑制劑已經(jīng)取得成功，目前全球已有多款產(chǎn)品獲批上市，其中阿斯利康的奧拉帕利已經(jīng)進入20億美元行列。ATR抑制劑作為新的合成致死抑制劑，期待未來也可以在醫(yī)藥市場大放異彩，造福眾多腫瘤患者。
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